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Structural and Functional Evidence for Electrotonic Coupling Between Stromal and Parenchymal Cells in the Heart

English title Structural and Functional Evidence for Electrotonic Coupling Between Stromal and Parenchymal Cells in the Heart
Applicant Rohr Stephan
Number 169234
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Physiologie Medizinische Fakultät Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.11.2016 - 31.10.2020
Approved amount 474'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cardiovascular Research
Pathophysiology

Keywords (10)

gap junctional coupling; arrhythmia; atrial fibrillation; electrophysiology; myofibroblast; sudden cardiac death; heart; fibrosis; infarct scar; ventricular fibrillation

Lay Summary (German)

Lead
Strukturelle und funktionelle Evidenz für das Vorliegen elektrischer Kopplung zwischen Stroma- und Parenchymzellen des HerzensBluthochdruck, Herzinfarkt, fortgeschrittenes Alter und genetische Veranlagung führen zu Veränderungen der Struktur der Herzmuskulatur, welche sich durch eine substantielle Zunahme von Bindegewebe auszeichnet. Diese sogenannte Herzmuskelfibrose führt nicht nur zu einer Einschränkung der Pumpfunktion des Organs, sondern ist, durch Störung der elektrischen Erregungsausbreitung, ursächlich an der Entstehung von Herzrhythmusstörungen beteiligt.
Lay summary
Im vorliegendem Projekt soll untersucht werden, ob, zusätzlich zu dieser seit Jahrzehnten bekannten Ursache von Herzrhythmusstörungen, die zellulären Akteure der Fibrose, die Bindegewebszellen, direkt  Rhythmusstörungen auslösen können. Während wir dies in den letzten Jahren in Zellkultur mehrfach belegen konnten, fehlt bisher eine systematische Evidenz, dass dieser Mechanismus, der auf einer direkten elektrischen Kommunikation zwischen Bindegewebs- und Muskelzellen beruht, auch im intakten Herzen eine Rolle spielt. Diese Frage soll sowohl in struktureller Hinsicht (Elektronenmikroskopie: gibt es strukturelle Zell-Zell Kontakte, die eine elektrische Kommunikation ermöglichen?), wie auch funktionell (optogenetische Verfahren: besteht eine nennenswerte elektrische Kommunikation zwischen den beiden Zelltypen?) beantwortet werden.

Falls sich aufgrund der Ergebnisse herausstellen sollte, dass Bindegewebszellen des Herzens in der Tat elektrisch mit angrenzenden Muskelzellen kommunizieren, entspräche dies einem Paradigmenwechsel in unserem Verständnis der elektrischen Herzfunktion. Insbesondere aber ergäben sich daraus neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, mit denen man bekannte Nachteile der direkten Manipulation elektrischer Eigenschaften von Herzmuskelzellen umgehen könnte.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 25.10.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
138297 Structural and Electrical Remodeling of Cardiac Tissue: Consequences for Impulse Generation and Propagation at the Cellular Network Level. 01.10.2011 Project funding (Div. I-III)
138297 Structural and Electrical Remodeling of Cardiac Tissue: Consequences for Impulse Generation and Propagation at the Cellular Network Level. 01.10.2011 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Cardiac fibrosis contributes importantly to atrial and ventricular arrhythmias by virtue of inducing slow conduction and by forming favorable conditions for local ectopic activity to evolve into propagated electrical events. These arrhythmogenic effects are generally explained by the formation of electrically insulating collagenous structures that disrupt the normally uniform electrical substrate for activation of the myocardium. Further to this canonical view, there is mounting in-vitro evidence demonstrating that myofibroblasts, the cell type held responsible for collagen hypersecretion during fibrotic remodeling and infarct scar formation, are capable of directly inducing slow conduction and ectopic activity following establishment of heterocellular gap junctional coupling with cardiomyocytes. Even though in-vitro evidence for this tantalizing possibility of direct arrhythmogenic crosstalk between stromal and parenchymal cells is solid, the central question as to whether this mechanism is operational at the organ level and possibly extends to normal resident fibroblasts is still unanswered. Accordingly, it is the overarching goal of this project to investigate whether, in intact cardiac tissue of different species, stromal cells form contacts with parenchymal cells that are conducive for the establishment of functional electrotonic crosstalk. If the results of the proposed experiments should show that, indeed, parenchymal cells affect whole heart electrophysiology by direct electrotonic interactions with stromal cells, this will not only broaden our general understanding of normal cardiac electrophysiology but will likely disclose new arrhythmogenic mechanisms that may be counteracted by equally new therapeutic approaches.
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