Project

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The role of LSM proteins in heterochromatic gene silencing

Applicant Mattout Anna
Number 168717
Funding scheme Marie Heim-Voegtlin grants
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Genetics
Start/End 01.10.2016 - 31.03.2017
Approved amount 59'521.00
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Keywords (7)

gene regulation; nuclear mRNA decay; RNA processing; heterochromatin silencing; Post-transcriptional gene silencing (PTGS); C.elegans; Lsm proteins

Lay Summary (French)

Lead
Le rôle des protéines LSM dans la répression de l’expression de l’hétérochromatineLes gènes (ADN) exprimés sont transcrits en molécules d’ARN puis, dans la plupart des cas, traduits en protéines. La régulation de l’expression des gènes s’effectue à plusieurs niveaux et est essentielle puisque chaque cellule d’un organisme possède exactement les mêmes gènes; mais différents gènes s’expriment dans différentes cellules en fonction du type de cellule ou de l’environnement. Dans ce projet de recherche nous voulons mettre à jour et mieux comprendre un nouveau mécanisme de régulation de l’hétérochromatine qui est la partie la plus compacte du génome et dont l’expression est globalement très réprimée.
Lay summary
Actuellement, la répression de l’hétérochromatine chez les animaux est principalement expliquée par une régulation au niveau transcriptionnel qui implique que les séquences d’ADN de l’hétérochromatine ne sont pas ou très peu transcrites en ARN.  Ce projet de recherche montre que ceci est plus complexe et qu’il existe un autre mécanisme au niveau post-transcriptionel qui dégrade spécifiquement l’ARN provenant de l’hétérochromatine. Le projet porte sur les protéines LSM dont certaines ont été identifiées récemment comme étant responsables de la répression de gènes se trouvant dans des régions hétérochromatiques. Ces protéines sont aussi connues pour leur fonctions au niveau post-transcriptionnel, entre autres importantes pour la dégradation de molécules d’ARN. Nous avons découvert que le complexe nucléaire LSM2-8 peut identifier spécifiquement des molécules d’ARN provenant de régions de l’hétérochromatine (enrichi en H3K27me3) qui sont ensuite dégradés dans le noyau à l’aide de l’exoribonuclease XRN-2.
Le projet relève de la recherche fondamentale. Pour mieux comprendre la régulation des gènes qui est essentiel à la vie, il est important de rechercher et étudier de nouveaux mécanismes. Dans notre cas, nous le faisons avec le ver C.elegans puis nous vérifierons si ce mécanisme est aussi utilisé chez les mammifères. Ceci est très plausible puisque les protéines LSM sont présentes et très similaires chez le ver et les mammifères.
Direct link to Lay Summary Last update: 24.05.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
2nd SFBD-SBCF meeting when development meets cell biology Talk given at a conference A post-transcriptional mechanism specialized in silencing H3K27me3 genomic regions in C.elegans. 26.04.2017 Lyon, France Mattout Anna;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
151381 The role of Lsm proteins in heterochromatic gene silencing 01.06.2014 Marie Heim-Voegtlin grants

Abstract

Regulation of gene expression includes a wide range of mechanisms that are used by cells to increase or decrease the production of specific gene products (protein or RNA), as dictated by cell type and environment. The occurrence of heterochromatin in eukaryotic genomes is a universal mode of action for the repression of repetitive DNA elements and of genes found in it. To date, transcriptional repression is believed to be the main -if not the only - mechanism responsible for ensuring stable repression. However, additional mechanisms that silence heterochromatic genes at the co- or post-transcriptional level may exist, and in this project we intend to get a better understanding of these. In a genome-wide derepression screen of a silent, repetitive gene array in C. elegans, among the expected chromatin regulators, we identified a number of unexpected hits, such as three Lsm proteins (Towbin et al., 2012). Lsm proteins are evolutionarily conserved proteins that bind RNA. They assemble in two major complexes, the Lsm1-7 and Lsm2-8 complexes, which function in aspects of RNA processing. Namely, the Lsm1-7 complex is involved in cytoplasmic mRNA decay and the Lsm2-8 complex regulates both nuclear pre-mRNA decay and U6 snRNA stability (Beggs et al., 2005; Tharun et al., 2009). In our attempt to study the role of Lsm proteins in heterochromatic gene silencing, combining microscopic, genetic, genomic and biochemical approaches we could show that the LSM2-8 complex has a role in gene silencing that is specific for reporters with heterochromatic features. The complex also silences endogenous unique and repetitive genomic regions enriched for the repressive, heterochromatic mark H3K27me3. Remarkably, over 90% of the genes silenced by the LSM2-8 complex correlate with H3K27me3. Developmental defects as well as premature death were observed in worms lacking LSM-8. LSM-8-mediated silencing is dependent on mes-2, the Polycomb-like HMT responsible for H3K27me3 deposition, whereas it is independent of methylation of H3K9 or of the HP1 homolog (HPL-2). LSM-8-mediated silencing not only depends on H3K27me3 but also it appears to favor H3K27me3 deposition on the silenced genes, probably as a feedback loop. LSM8-mediated silencing is detectable from early embryonic stages through adulthood, in every somatic, but not in germ cell. Importantly, we also found that the LSM2-8 complex works cooperatively with XRN-2, a 5’ to 3’ exoribonuclease, to silence heterochromatic regions. Together, our results suggest that the LSM2-8 complex recognize transcripts arising from heterochromatic H3K27me3-enriched domains and promote their silencing through selective degradation by XRN-2. LSM8-mediated heterochromatin silencing through decay of heterochromatic RNAs, is a new mechanism, at a new level of regulation, which was not previously shown for higher eukaryotes.
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