Project

Back to overview

Antimicrobial peptide dendrimers (AMPD) and bicyclic peptides (AMBP) as therapeutic agents against multidrug resistant bacteria

English title Antimicrobial peptide dendrimers (AMPD) and bicyclic peptides (AMBP) as therapeutic agents against multidrug resistant bacteria
Applicant Reymond Jean-Louis
Number 167048
Funding scheme NRP 72 Antimicrobial Resistance
Research institution Departement für Chemie und Biochemie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.03.2017 - 30.09.2020
Approved amount 404'125.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Organic Chemistry
Medical Microbiology

Keywords (5)

bicyclic peptides; pseudomonas aeruginosa; dendrimers; drug discovery; antimicrobial peptides

Lay Summary (German)

Lead
Wir suchen eine Alternative zum wichtigen natürlichen Antibiotikum Colistin. Dazu loten wir durch chemische Synthese systematisch verwandte Strukturen aus, die in der Natur nicht vorkommen.
Lay summary

Wenn nichts mehr wirkt, wirkt vielleicht Colisitin. Dieses antimikrobische Peptid natürlichen Ursprungs wird heute gegen viele multiresistente Erreger als letzte Möglichkeit eingesetzt. Doch es kann erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen, und es gibt mittlerweile Bakterien, die auch gegen Colistin resistent sind. Auf der Suche nach Alternativen für diesen wichtigen Wirkstoff sind vor allem andere Peptide vielversprechend. Wir haben bereits einige entdeckt, die gegen multiresistente Bakterien wirken, indem wir systematisch mit Colistin verwandte Peptide ausgelotet haben, die in der Natur nicht vorkommen. Sie wurden deshalb bisher noch nie studiert. Nun optimieren wir diese künstlichen Peptide, ergründen ihren Wirkmechanismus und schätzen ab, welche als Arzneistoffe in Frage kommen.

Hintergrund
Wir verfolgen den Ansatz des Chemical Space. Damit ist die Gesamtzahl an existierenden Molekülen gemeint, die als Arzneistoffe einsetzbar sind. Mit bioinformatischen Methoden und automatisierter chemischer Synthese lässt sich der Chemical Space heute effizient ausloten, was in vielen Laboratorien getan wird. Wir haben diesen Ansatz ausgeweitet auf neue Moleküle, die in der Natur nicht vorkommen, und die deshalb bisher nicht studiert wurden.

Ziel
Unser Ziel ist es, bisher unbekannt Peptide zu identifizieren, die antibiotisch wirken und zugleich ein günstiges pharmakologischen Profil aufweisen, um als Medikamente für den Menschen in Frage zu kommen. Diese Peptide sollen dann in die klinische Entwicklung gehen.

Bedeutung
Neue Antibiotika sind wichtig für die öffentliche Gesundheit. Ein besonderer Vorteil unserer Peptide ist, dass sie einfach synthetisierbar und somit optimierbar sind. Zudem lassen sie sich wegen ihrer chemischen Einmaligkeit einfach patentrechtlich schützen, was sie für die klinische Entwicklung sehr interessant macht.


Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Lay Summary (French)

Lead
Nous cherchons une alternative à cet antibiotique naturel puissant qu’est la colistine. Pour cela, nous étudions systématiquement par synthèse chimique des structures apparentées qui n’existent pas dans la nature.
Lay summary

Lorsque plus rien ne fait effet, il reste peut-être la colistine. Ce peptide antimicrobien d’origine naturelle est utilisé aujourd’hui en dernier recours contre de nombreuses bactéries multi-résistantes. Mais il peut avoir de graves effets secondaires et des souches résistantes ont fait leur apparition. Dans la quête d’alternatives, ce sont essentiellement d’autres peptides qui sont très prometteurs. En explorant systématiquement des peptides apparentés à la colistine mais qui n’existent pas dans la nature, nous en avons déjà découvert qui agissent sur les bactéries multi-résistantes. Nous allons optimiser ces peptides synthétiques, comprendre leur mécanisme d’action et voir lesquels entrent en ligne de compte en tant que médicaments.

Contexte
Notre approche se fonde sur l’espace chimique. On entend par là l’ensemble des molécules existantes pouvant servir de principes actifs. En combinant la bioinformatique et la synthèse chimique automatisée, on peut aujourd’hui explorer efficacement l’espace chimique, ce que font de nombreux laboratoires. Nous avons étendu cette approche à de nouvelles molécules qui n’existent pas dans la nature et n’ont donc jamais été étudiées jusqu’à présent.

Objectif
Notre objectif est d’identifier de nouveaux peptides qui aient une action antibiotique et un profil pharmacologique favorable leur permettant de servir de médicaments pour l’être humain. Ces peptides doivent ensuite entrer en développement clinique.

Importance
La découverte de nouveaux antibiotiques est cruciale pour la santé publique. Nos peptides ont l’avantage d‘être faciles à synthétiser et donc à optimiser. En outre, leur originalité chimique leur permet d’être protégés par des brevets, ce qui les rend très intéressants pour le développement clinique.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Lay Summary (English)

Lead
We are looking for an alternative to the important natural antibiotic colistin. With this in mind we are systematically exploring related structures by chemically synthesising those that do not occur naturally.
Lay summary

When nothing else works, maybe colistin will. Nowadays this antimicrobial peptide of natural origin is used as the last resort against many multiresistant germs. Yet it can have considerable side effects, and there are now bacteria that are resistant to it. Other peptides offer particular promise in the search for alternatives to this important substance. We have already discovered some that are active against multiresistant bacteria by systematically investigating peptides related to colistin that do not occur naturally. They have never been studied before because they are not natural substances. We are now optimising these artificial peptides, investigating their mechanism of action and assessing which might be useful for medical purposes.

Background
We are using the chemical space approach. This term refers to the total number of existing molecules that can be used as medicines. Nowadays the chemical space can be explored efficiently using bioinformatic methods and automated chemical synthesis, and this is being done in many laboratories. We have expanded this approach to include new molecules that are not found in nature and which have therefore not been studied previously.

Aim
Our goal is to identify previously unknown peptides whose antibiotic action and favourable pharmacological profile may potentially make them suitable for use in human medicine. The intention is to put these peptides into clinical development.

Relevance
New antibiotics are important for public health. One particular advantage of our peptides is that they are easy to synthesise and can therefore be optimised. They are also easy to patent because they are chemically unique, which makes them a very interesting proposition for clinical development.


Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Peptide dendrimers as “lead compounds” for the treatment of chronic lung infections by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients: in vitro and in vivo studies
Pompilio Arianna, Geminiani Cristina, Mantini Paolo, Siriwardena Thissa N, Di Bonaventura Ivan, Reymond Jean Louis, Di Bonaventura Giovanni (2018), Peptide dendrimers as “lead compounds” for the treatment of chronic lung infections by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients: in vitro and in vivo studies, in Infection and Drug Resistance, Volume 11, 1767-1782.
Optimizing Antimicrobial Peptide Dendrimers in Chemical Space
Siriwardena Thissa N., Capecchi Alice, Gan Bee-Ha, Jin Xian, He Runze, Wei Dengwen, Ma Lan, Köhler Thilo, van Delden Christian, Javor Sacha, Reymond Jean-Louis (2018), Optimizing Antimicrobial Peptide Dendrimers in Chemical Space, in Angewandte Chemie International Edition, 57(28), 8483-8487.
An antimicrobial bicyclic peptide from chemical space against multidrug resistant Gram-negative bacteria
Di Bonaventura Ivan, Baeriswyl Stéphane, Capecchi Alice, Gan Bee-Ha, Jin Xian, Siriwardena Thissa N., He Runze, Köhler Thilo, Pompilio Arianna, Di Bonaventura Giovanni, van Delden Christian, Javor Sacha, Reymond Jean-Louis (2018), An antimicrobial bicyclic peptide from chemical space against multidrug resistant Gram-negative bacteria, in Chemical Communications, 54(40), 5130-5133.
Lipidated Peptide Dendrimers Killing Multidrug Resistant Bacteria
Siriwardena Thissa N., StachMichaela, HeRunze, GanBee-Ha, JavorSacha, HeitzMarc, MaLan, CaiXiangju, PengChen, WeiDengwen, LiHongtao, MaJun, KöhlerThilo, van DeldenChristian, DarbreTamis, ReymondJean-Louis (2017), Lipidated Peptide Dendrimers Killing Multidrug Resistant Bacteria, in Journal of the American Chemical Society, (1), 423-432.
Design, crystal structure and atomic force microscopy study of thioether ligated d , l -cyclic antimicrobial peptides against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa
He Runze, Di Bonaventura Ivan, Visini Ricardo, Gan Bee-Ha, Fu Yongchun, Probst Daniel, Lüscher Alexandre, Köhler Thilo, van Delden Christian, Stocker Achim, Hong Wenjing, Darbre Tamis, Reymond Jean-Louis (2017), Design, crystal structure and atomic force microscopy study of thioether ligated d , l -cyclic antimicrobial peptides against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa, in Chem. Sci., 8(11), 7464-7475.
Chemical Space Guided Discovery of Antimicrobial Bridged Bicyclic Peptides Against Pseudomonas aeruginosa and its Biofilms
Di Bonaventura Ivan, JinXian, VisiniRicardo, ProbstDaniel, JavorSacha, GanBee-Ha, MichaudGaëlle, NatalelloAntonino, DogliaSilvia Maria, KöhlerThilo, van DeldenChristian, StockerAchim, DarbreTamis, ReymondJean-Louis (2017), Chemical Space Guided Discovery of Antimicrobial Bridged Bicyclic Peptides Against Pseudomonas aeruginosa and its Biofilms, in Chemical Science, (10), 6784-6798.

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
159941 A Chemical Space Approach to Bioactive Peptides 01.04.2015 Project funding (Div. I-III)
178998 Chemical Space Design of Small Molecules and Peptides 01.04.2018 Project funding (Div. I-III)
164025 Automated Peptide Purification System 01.01.2016 R'EQUIP
177033 A dual wavelength X-ray single crystal diffractometer for accurate investigations at extreme conditions 01.08.2018 R'EQUIP
155982 Controlling multi-antibiotic resistant bacteria with antimicrobial peptide dendrimers (AMPD) 01.10.2015 Bilateral programmes

Abstract

Antimicrobial peptides (AMPs) represent one of the most versatile class of antibiotic. This project focuses on mechanistic and structure-activity relationship studies of antimicrobial peptides with unusual topologies recently identified in our group, comprising three antimicrobial peptide dendrimers (AMPDs) and three antimicrobial bicyclic peptides (AMBPs). AMPDs and AMBPs represent very promising innovative antimicrobial compounds directed against MDR bacteria and biofilm infections, which combine a practical synthesis using standard amino acids with an original structural type allowing intellectual property protection, and show excellent serum stability. Our aim is to understand their detailed mechanism of action and identify a candidate for in vivo studies as therapeutic agent against MDR bacteria.
-