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The role of the CXCR3 chemokine system in T cell exhaustion

English title The role of the CXCR3 chemokine system in T cell exhaustion
Applicant Ozga Aleksandra
Number 165406
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Harvard Medical School Massachusetts General Hospital
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.04.2016 - 30.09.2017
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All Disciplines (3)

Discipline
Cellular Biology, Cytology
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (6)

CD8+ T cell exhaustion; chemokines; CXCR3 ; chronic infections; LCMV; immuno based therapies

Lay Summary (German)

Lead
T-Killerzellen sind ein wichtiger Bestandteil des humanen Abwehrsystems, das uns nicht nur vor intrazellulären Krankheitserregern beschützt, sondern auch eine Vielzahl an chronischen Krankheiten. Chemokine und deren Rezeptoren steuern die Bewegungsmuster und die Positionierung von T-Killerzellen innerhalb eines Gewebes und gewährleisten damit die effektive Verteidigung gegen akute Infektionen. Während chronischen viralen Infekten oder bösartigen Tumoren sind das Pathogen oder die Krebszellen über einen lang anhaltenden Zeitraum vorhanden, was zur herab-regulation von Funktionen der T Killerzellen führt. Diesen Zustand der geminderten Aktivität bezeichnet man als «Erschöpfung». Bis heute bleibt die Bedeutung des Chemokinsystems für die Erschöpfung von T Killerzellen weitgehend ungeklärt.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojektes:

Verschiedene regulatorische Pfade sind während chronischen viralen Infekten aktiv in die Unterdrückung von T-Killerzellen involviert. Bisher ist die Rolle des Chemokinsystems mangelhaft geklärt.  In diesem Forschungsprojekt werden wir ein Mausmodel einer chronischen viralen Infektion verwenden, um zu verstehen, wie die Positionierung von T-Killerzellen in primären Organen, wo die Immunantwort beginnt und deren Migration zu spezifischen Mikromilieus die Entstehung und den Schweregrad des Erschöpfungszustandes beeinflussen. 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes:

Chronische Infektionen, insbesondere HIV, HBV und HCV sowie bösartige Tumore betreffern weltweit mehr als 500 Millionen Menschen. Immuntherapie, welche patienteneigene anti-tumorale oder anti-viralen T-Zellen unterstütz, kann dauerhafte klinische Erfolge erzielen. Trotz vielversprechenden Ergebnissen gibt es allerdings viele Patienten bei denen in der Klinik keine robusten, objektiv-messbaren Resultate erzielt werden können. Ausserdem sind manche Tumore beinahe vollständigen für verfügbare Therapien unempfänglich. Wir sind überzeugt, dass ein besseres Verständnis der Rolle der Chemokine in der Erschöpfung von T Killerzellen gewonnen werden kann, um bereits existierende Immuntherapien zu verbessern und durch die Entdeckung neuer potenzieller Angriffspunkte therapeutische Innovationen zu fördern.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 09.02.2016

Responsible applicant and co-applicants

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
John Wherry Group/ University of Pennsylvania United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Abstract

Chronic diseases as well as tumours induce a state of CD8+ T cell dysfunction called exhaustion. Multiple cell-intrinsic and cell-extrinsic pathways contribute to the establishment and the maintainance of this state. Better understanding of the pathways that initiate and maintain CD8+ T cell exhaustion can be explored to improve or identify new immuno-based therapies that aim to restore anti-viral or anti-tumoral CD8+ T cell responses. The CXCR3 chemokine system orchestrates multiple aspects of CD8+ T cell responses during acute infections. Thus far, its role during chronic infections remains poorly defined. Therefore in this proposal, we will bring together newly generated reporter mice, such as the CXCR3 ligand reporter mouse (REX3) and a CXCR3 reporter mouse (CIBER), with newly generated unpublished CXCR3 conditional floxed mice along with powerful techniques, such as multi-photon intravital microscopy (MP-IVM), to study the role of the CXCR3 chemokine system in (i) the acquisition of exhausted phenotype by CD8+ T cells and (ii) the regulation of the heterogeneity within exhausted CD8+ T cells during chronic infection with LCMV clone 13. We are convinced that our findings can be explored to improve currently available immune-based therapies by designing strategies that specifically target components of the CXCR3 chemokine system to break through immunosuppressive networks that drive CD8+ T cell exhaustion or to restore the balance between subsets of exhausted CD8+ T cells.
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