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Synthesis of the Platalet Activating Factor Antagonist Phomactin A

Applicant Wyler Benjamin
Number 165400
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Department of Chemistry University of California, Berkeley
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.03.2016 - 31.08.2017
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Keywords (7)

Anitcancer; Taxoid Natural Products; Total Synthesis; Microtubules; Taxagifine; Aldol Reaction; C-C bond cleavage/Cross Coupling

Lay Summary (German)

Lead
In Vorversuchen, wo man versuchte Phomactin A herzustellen, wurde eine interessante, neuartige C-C Funktionalisierung/Kreuzkopplungs-Methode entwickelt. Diese Transformation könnte nach einem weiteren Syntheseschritt zum Grundgerüst von Taxoid Naturprodukten führen. Taxoide sind sehr potente, schon heute eingesetzte, Antikrebsmedikamente. Das wohl berühmteste und potenteste Mitglied dieser Familie ist Taxol/Paclitaxel. Aufgrund zu langer Laborsynthesen (Holten et al.), wird dieses Naturprodukt immer noch nur semisynthetisch hergestellt und ist somit immer noch sehr begrenzt erhältlich. Totalsynthesen zu ähnlich aktiven Substanzen, wie Taxagifine, könnte dieses Problem lösen.
Lay summary

 

Unser Ziel ist es, das Taxoid Taxagifine herzustellen. Taxagifine ist ein Naturprodukt, das aus der Rinde von Eiben extrahiert wurde. Es besitzt, wie Taxol, Antikrebs-Aktivität und könnte somit als neuwertiges Medikament eingesetzt werden. Da die Isolation von Naturprodukten oft sehr aufwendig und limitiert ist, ist es notwendig synthetische Methoden zu entwickeln, um diese Verbindungen im Labor herzustellen. Die Syntheseroute basiert auf einer C–C Funktionalisierung/Kreuzkopplungs-Methode, sowie einer Aldolreaktion. In vorangegangenen Versuchen konnte gezeigt werden, dass man aus günstigem Carvone das nötige chirale Startmaterial herstellen kann. 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Mit der Herstellung einer geeigneten Menge von Taxagifine könnte man anschliessend Bioaktivitätsstudien starten, um dessen Aktivität zu bestätigen. Durch die flexible Syntheseroute hätte man auch die Möglichkeit, evtl. noch aktiviere Analoge von Taxagifine herzustellen. 

Direct link to Lay Summary Last update: 03.08.2016

Responsible applicant and co-applicants

Abstract

Based on preliminary results in the approach to synthesize Phomactin A, a new C-C cleavage/cross coupling sequence was developed. This would lead us in a few steps to a very potent class of anticancer compounds called taxoid natural products (most potent member is Taxol/paclitaxel). Since the most effective way to obtain paclitaxel is based on a semi-synthetic approach as described by Potier and Holton, it could be significant to find synthetic routes to alternatives such as taxagifine, which possesses similar biological activity. The initial cyclohexenone derivative can be easily prepared in three steps from readily available and inexpesive carvone.
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