Project

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Advancing novel treatment strategies for addiction by investigating efficacy and input specificity of deep brain stimulation to reverse synaptic plasticity in mice

Applicant Simmler Linda
Number 164751
Funding scheme Return CH Advanced Postdoc.Mobility
Research institution Dépt des Neurosciences Fondamentales Faculté de Médecine Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.02.2016 - 30.11.2016
Approved amount 81'348.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Pharmacology, Pharmacy

Keywords (8)

addiction; optogenetics; self-administration; addiction therapy; cocaine; synaptic plasticity; deep brain stimulation; DBS

Lay Summary (German)

Lead
Kokain ist nach wie vor eine häufig konsumierte Droge mit hohem Suchtpotential. Trotz zahlreichen Versuchen, Medikamente gegen Kokainsucht zu finden, haben wir heute noch keine wirksame Therapie. Kürzlich wurde an Mäusen gezeigt, dass elektrische Stimulation von Hirnregionen als operative Therapie gegen Sucht wirksam sein könnte. Das Potential dieser Anwendung wird in diesem Projekt im Mausmodell untersucht.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Kokainkonsum führt zu Veränderungen von Vernetzungen im Gehirn, was zu Suchtverhalten führen kann. Kokain-induzierten Veränderungen kann man in Mäusen durch das Messen von synaptischen Verschaltungen nachweisen. Diese Veränderungen der synaptischen Vernetzungen im Suchtsystem kann in Mäusen durch elektrische Stimulation normalisiert werden. Im vorliegenden Projekt wird die Wirksamkeit und den Mechanismus dieser DBS-Therapie im Detail untersucht. Dazu wird DBS in Mäusen, die Kokain selbstadministrieren, angewendet. Selbstadministration von Kokain gilt als ideales translationales Modell, um Suchtparameter am Tier zu untersuchen. Dies erlaubt, die Wirkung von DBS auf das Suchtverhalten und auf synaptische Plastizität der Tiere zu erforschen.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Für die Stimulation ist eine operative Implantation von Elektroden nötig. Diese sogenannte Deep Brain Stimulation (DBS) wird bei Parkinsonpatienten erfolgreich angewendet und könnte bald auch Anwendung bei Suchterkrankungen finden. Da bis Anhin keine medikamentöse Therapie gegen Kokain-Sucht verfügbar ist, ist diese operative Methode sehr vielversprechend. Erste Studien haben gezeigt, dass für die Anwendung gegen Kokainsucht eine Optimierung der in Parkinson verwendeten DBS Methode nötig war. Das Verstehen des Mechanismus von DBS ist von wissenschaftlichem Interesse und unterstützt das Entwickeln von DBS-Protokollen für Suchtpatienten.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 07.01.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Aberrant habit formation in the Sapap3-knockout mouse model of obsessive-compulsive disorder
Hadjas Lotfi C., Lüscher Christian, Simmler Linda D. (2019), Aberrant habit formation in the Sapap3-knockout mouse model of obsessive-compulsive disorder, in Scientific Reports, 9(1), 12061-12061.

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
158838 Assessing the modulatory effect of the serotonin system in cocaine action with a unique transgenic mouse model 01.01.2015 Advanced Postdoc.Mobility

Abstract

Cocaine abuse remains to be a world-wide problem and to date no approved treatment for cocaine addiction exists. Deep brain stimulation (DBS) is currently being investigated as treatment option for a variety of mental disorders, including substance abuse disorders. DBS is a neurosurgical technique approved to treat refractory forms of Parkinson’s and essential tremor. Several case studies described significant improvements of patients with substance abuse disorders when treated with DBS targeting the nucleus accumbens (NAc). Pre-clinical studies in rodents have begun to elucidate efficacy and mechanistic principles of DBS treatment in addiction. In mice, repeated cocaine administration induces neuronal plasticity characterized by changes in glutamatergic synaptic properties in the NAc. This synaptic plasticity can be reversed with low-frequency DBS in the NAc in conjunction with a pharmacological adjuvant to allow mGluR-dependent long-term depression. The reversal of synaptic plasticity comes along with the reversal of locomotor sensitization, a drug-adaptive behavior. Based on this recently reported proof-of-concept we aim to elucidate the potential of the refined DBS strategy mechanistically and behaviorally. The proposed comparison between DBS targeting the NAc and DBS targeting the prefrontal cortex (PFC) will provide information about brain area-specific effects to ultimately be able to target the brain region with the most beneficial effects. First, we aim to elucidate the efficacy of DBS in the PFC in comparison to DBS applied in the NAc in a simple behavioral paradigm in mice. Paralleled electrophysiological experiments will elucidate to which extent DBS in the PFC can reverse synaptic plasticity. Optogenetic approaches will be used to dissect the contribution of specific input regions and circuits for detailed mechanistic information about the relevance and limitations of the PFC or NAc as target regions for DBS. With these first investigations on input specificity and relevance of targeted brain area, we will move to the most translationally relevant model of addiction. Mice trained to self-administer cocaine will be treated with DBS either in the NAc or in the PFC during withdrawal from the drug. The efficacy and persistence of DBS treatment to prevent reinstatement to cocaine seeking will be assessed. These behavioral findings will again be complemented with electrophysiology experiments and optogenetic approaches to elucidate the extent and nature of the reversal of synaptic plasticity. We anticipate that these pre-clinical investigations could guide the protocols to investigate DBS either in non-human primates or in clinical studies as the next step in advancing DBS to become a valid clinical application for substance abuse disorders.
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