Project

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Experiment-guided computational de novo exploration of peptide-membrane interaction

English title Experiment-guided computational de novo exploration of peptide-membrane interaction
Applicant Schneider Gisbert
Number 157190
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Information Technology
Start/End 01.01.2015 - 30.04.2018
Approved amount 409'101.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Information Technology
Pharmacology, Pharmacy

Keywords (5)

Bioinformatics; Peptide Design; Membrane; Antibiotics; Drug discovery

Lay Summary (German)

Lead
Experimentell gesteuerte computergestützte de novo Erforschung von Peptid-Membran InteraktionenExperiment-guided computational de novo exploration of peptide-membrane interactionGegen viele auf dem Markt befindliche antibakterielle Wirkstoffe haben sich Resistenzen entwickelt. Bestimmte antimikrobiell wirksame Peptide bieten potentiell eine Möglichkeit, neue Antibiotika und Bakteriostatika zu identifizieren und zu entwickeln, gegen die sich nur schwer Resistenzen entwickeln. Dazu ist ein grundlegendes Verständnis der Funktionsweise von natürlich vorkommenden Peptiden mit dieser Aktivität notwendig. Hierzu leistet das Projekt einen grundlegenden Beitrag.
Lay summary

Inhalte und Ziele des Forschungsprojekts

Das Projekt beschäftigt sich mit der Untersuchung der biophysikalischen Eigenschaften von Peptiden mit membranlytischer Aktivität. Wie verwenden dazu sowohl bioinformatische Methoden als auch biochemische und biophysikalische Experimente. Es kommt ein Computermodell zum Einsatz, das die schrittweise Überführung von Aminosäuresequenzen aufbauend auf einem vereinfachenden evolutionären Modell ermöglicht. Dieses Konzept erlaubt es, Struktur-Aktivität Beziehungen für membranaktive Peptide zu identifizieren, welche wiederum als Grundlage für das de novo Design von Peptiden mit den gewünschten Eigenschaften dienen. Entscheidend ist dabei der Kreislauf zwischen der computergestützten Vorhersage neuer Aminosäuresequenzen und deren Eigenschaften auf der einen Seite und der Überprüfung derselben im Laborexperiment auf der anderen Seite. Die gewonnenen Messdaten ermöglichen die kontinuierliche Verfeinerung des Computermodelles.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes

Das Projekt trägt zum grundlegenden Verständnis von Peptid-Membran Interaktionen bei. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen werden Computermodelle entwickelt, mit deren Hilfe zielgerichtet neue Peptide mit bestimmten pharmakologisch relevanten Funktionen, z.B. antimikrobieller Wirksamkeit, entworfen werden können. Als Ausgangspukt für die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirksubstanzen dienen dabei natürlich vorkommende Peptiden

Direct link to Lay Summary Last update: 23.10.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Recurrent Neural Network Model for Constructive Peptide Design
Müller Alex T., Hiss Jan A., Schneider Gisbert (2018), Recurrent Neural Network Model for Constructive Peptide Design, in Journal of Chemical Information and Modeling, 58(2), 472-479.
Generative Recurrent Networks for De Novo Drug Design
Gupta Anvita, Müller Alex T., Huisman Berend J. H., Fuchs Jens A., Schneider Petra, Schneider Gisbert (2018), Generative Recurrent Networks for De Novo Drug Design, in Molecular Informatics, 37(1-2), 1700111-1700111.
Rational Design of Membrane-Pore-Forming Peptides
Pillong Max, Hiss Jan A., Schneider Petra, Lin Yen-Chu, Posselt Gernot, Pfeiffer Bernhard, Blatter Markus, Müller Alex T., Bachler Simon, Neuhaus Claudia S., Dittrich Petra S., Altmann Karl-Heinz, Wessler Silja, Schneider Gisbert (2017), Rational Design of Membrane-Pore-Forming Peptides, in Small, 13(40), 1701316-1701316.
Peptide–Membrane Interaction between Targeting and Lysis
Stutz Katharina, Müller Alex T., Hiss Jan A., Schneider Petra, Blatter Markus, Pfeiffer Bernhard, Posselt Gernot, Kanfer Gil, Kornmann Benoît, Wrede Paul, Altmann Karl-Heinz, Wessler Silja, Schneider Gisbert (2017), Peptide–Membrane Interaction between Targeting and Lysis, in ACS Chemical Biology, 12(9), 2254-2259.
modlAMP: Python for antimicrobial peptides
Müller Alex T., Gabernet Gisela, Hiss Jan A., Schneider Gisbert (2017), modlAMP: Python for antimicrobial peptides, in Bioinformatics, 33(17), 2753-2755.
Hybrid Network Model for “Deep Learning” of Chemical Data: Application to Antimicrobial Peptides
Schneider Petra, Müller Alex T., Gabernet Gisela, Button Alexander L., Posselt Gernot, Wessler Silja, Hiss Jan A., Schneider Gisbert (2017), Hybrid Network Model for “Deep Learning” of Chemical Data: Application to Antimicrobial Peptides, in Molecular Informatics, 36(1-2), 1600011-1600011.
Characterisation of anticancer peptides at the single-cell level
Armbrecht L., Gabernet G., Kurth F., Hiss J. A., Schneider G., Dittrich P. S. (2017), Characterisation of anticancer peptides at the single-cell level, in Lab on a Chip, 17(17), 2933-2940.
Sparse Neural Network Models of Antimicrobial Peptide-Activity Relationships
Müller Alex T., Kaymaz Aral C., Gabernet Gisela, Posselt Gernot, Wessler Silja, Hiss Jan A., Schneider Gisbert (2016), Sparse Neural Network Models of Antimicrobial Peptide-Activity Relationships, in Molecular Informatics, 35(11-12), 606-614.
Deep Learning in Drug Discovery
Gawehn Erik, Hiss Jan A., Schneider Gisbert (2016), Deep Learning in Drug Discovery, in Molecular Informatics, 35(1), 3-14.
Membranolytic anticancer peptides
Gabernet G., Müller A. T., Hiss J. A., Schneider G. (2016), Membranolytic anticancer peptides, in MedChemComm, 7(12), 2232-2245.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Wessler, Universität Salzburg Austria (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
- Exchange of personnel
Prof. Petra Dittrich, ETH Zürich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
German Conference on Bioinformatics (GCB2017) Poster In silico adaptive design of peptides with selective anticancer activity 05.11.2017 Tübingen, Germany Gabernet Garriga Gisela;
German Conference on Chemoinformatics (GCC) 2017 Poster In silico adaptive design of peptides with selective anticancer activity 05.11.2017 Mainz, Germany Gabernet Garriga Gisela; Müller Alex;
7th International Meeting on Antimicrobial Peptides, IMPA 2017 Poster In silico adaptive design of peptides with selective anticancer activity 24.08.2017 Kopenhagen, Denmark Gabernet Garriga Gisela;
ACS Meeting, Washington DC Poster Morphing antimicrobial peptides towards selective antibiotic agents 20.04.2017 Washington DC, United States of America Müller Alex;
International Meeting on Antimicrobial Peptides (IMAP) 2016 Poster Towards computational de novo design of membranolytic peptides 31.08.2016 Leipzig, Germany Müller Alex; Gabernet Garriga Gisela;
Swiss Pharma Science Day Poster In silico adaptive design of peptides with selective anticancer activity 19.08.2015 Bern, Switzerland Gabernet Garriga Gisela; Müller Alex;


Awards

Title Year
SCS travel grant für ACS Meeting, Washington DC, 2017
runner-up poster prize at International Meeting on Antimicrobial Peptides (IMAP) 2016 2016

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
134783 Computergestützer Entwurf und biophysikalische Charakterisierung immunmodulatorischer und antibakterieller Peptide und Peptidomimetika 01.08.2011 Project funding (Div. I-III)

Abstract

In the proposed project we will investigate and extract sequence features of lipid membrane-lytic peptides. The study integrates both computational and biochemical experiments. We introduce the concept of "peptide-morphing" as a means for the systematic analysis and generation of structure-activity relationship models. The morphing process allows for physicochemically-motivated quasi-continuous sequence transitions which we will monitor by biophysical measurements. The gathered experimental data serves as guidance for the subsequent de novo peptide design with modulated membrane activity and defined biophysical properties. The research project is structured in three tiers, the i) computational design and biophysical/biochemical characterization of antimicrobial peptides and their morphed derivatives, ii) investigation of the property patterns that are responsible for the mechanisms of action of cationic helical antimicrobial peptides, and iii) development and implementation of software algorithms for length-invariant de novo design of peptides with the desired activity spectra. The project will result in profound insights into the biophysical nature of peptide-membrane interaction and help elicit the causative amino acid sequence patterns. From the perspective of applied research, the projects addresses the pressing need for new antibacterial molecular agents by translating these insights into an original algorithm for the rational design of membrane-active peptides with modulated levels of activity.
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