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Genetic and epigenetic regulation of mammalian CpG islands

English title Genetic and epigenetic regulation of mammalian CpG islands
Applicant Schübeler Dirk
Number 156963
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Genetics
Start/End 01.01.2015 - 31.12.2017
Approved amount 834'560.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Molecular Biology

Keywords (7)

Polycomb; CpG island; functional genomics; transcription factor; chromatin; gene regulation; stem cells

Lay Summary (German)

Lead
Regulation von Genen mit CpG reichen Kontrollsequenzen durch genetische und epigenetische Mechanismen
Lay summary

Die verschiedenen Zelltypen unseres Körpern unterscheiden sich nicht in Ihrer genetischen Information, sondern darin wie sie den genetischen Bauplan ablesen. Dieser Vorgang der Genregulation ist fundamental für die normale Körperfunktion und vielfach gestört in Krankheiten. Ob und wie stark ein Gen abgelesen wird, hängt von Kontrollsequenzen ab. An diese binden bestimmte Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren. Ob diese binden können bestimmt die DNA Sequenz, ist also primär genetisch definiert. Durch Methylierung der DNA oder Veränderung ihrer Verpackung kann diese genetische Information jedoch maskiert werden. Der Einfluss dieser eigenetischen Komponente und ihre Abhängigkeit von der genetischen Komponente ist nur unzureichend verstanden.

Ziel dieses Forschungsprojektes ist diese Interaktion besser zu verstehen. Hierzu werden in Stammzellen der Maus gezielt Regulationssequenzen eingeführt, welche sich nur in kleinen Teilen unterscheiden. Durch ein neu entwickeltes Verfahren der Genmanipulation sind wir in der Lage diese Genveränderungen in hoher Zahl und daher systematisch durchzuführen. Hier wollen wir vor allem verstehen wie Kontrollsequenzen funktionieren, die einen hohen Anteil an CG Basen haben. Diese stellen die grösste Gruppe von Kontrollsequenzen in Säugetieren, wie wir Menschen. Durch systematische Veränderung der Basenzusammensetzung und nachfolgender Messung von Genaktivität und epigenetischem Zustand der Kontrollsequenz hoffen wir besser zu verstehen, wie die DNA Sequenz umgesetzt wird in Genaktivität durch genetische wie epigenetische Mechanismen. 

Ein besseres Verständnis dieser Regulation ist nicht nur relevant für die Grundlagenforschung, sondern auch um die Auswirkungen von genetischer Veränderung oder Misregulation in Krankheit besser zu verstehen und um neue Ansätze zu finden zur gezielten Intervention.

Direct link to Lay Summary Last update: 24.12.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Binding of high mobility group A proteins to the mammalian genome occurs as a function of AT-content
Colombo Daniele F, Burger Lukas, Baubec Tuncay, Schübeler Dirk (2017), Binding of high mobility group A proteins to the mammalian genome occurs as a function of AT-content, in PLOS Genetics, 13(12), e1007102-e1007102.
Cis-regulatory landscapes of four cell types of the retina
Hartl D, Krebs AR, Jüttner J, Roska B, Schübeler D (2017), Cis-regulatory landscapes of four cell types of the retina, in Nucleic Acids Resr, 45((29)), 11607-11624.
Genome-wide Single-Molecule Footprinting Reveals High RNA Polymerase II Turnover at Paused Promoters
Krebs Arnaud R., Imanci Dilek, Hoerner Leslie, Gaidatzis Dimos, Burger Lukas, Schübeler Dirk (2017), Genome-wide Single-Molecule Footprinting Reveals High RNA Polymerase II Turnover at Paused Promoters, in Molecular Cell, 67(3), 411-422.e4.

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Keystone meeting on DNA and RNA methylation, Vancouver, CA, January 20 Talk given at a conference Invited talk 15.01.2018 Vancouver, Canada Schübeler Dirk;
EMBO meeting Nucleus, Isle-sur-la Sourge, October 2017 Talk given at a conference Coorganizer and lecturer 04.10.2017 Isle sur la Sourge, France Schübeler Dirk;
Chromatin changes in differentiation and malignancy Talk given at a conference Inivted lecture 18.09.2017 Egmond am Zee, Netherlands Schübeler Dirk;
EMBO conference on gene regulation in neurons Talk given at a conference invited speaker 06.09.2017 Alicante, Spain Schübeler Dirk;
EMBO conference on gene regulation in neurons Talk given at a conference Invited speaker 06.09.2017 Alicante, Spain Schübeler Dirk;
Gene regulation by the numbers Talk given at a conference invited speaker 19.06.2017 Mainz, Germany Schübeler Dirk;
Cancer Epigenetics, DKFZ Heidelberg, Jun 2017 Talk given at a conference Invited speaker 11.05.2017 Heidelberg, Germany Schübeler Dirk;
Chromatin and Epigenetics, EMBO conference Talk given at a conference invited speaker 03.05.2017 Heidelberg, Germany Schübeler Dirk;
British Society of Genetics conference Talk given at a conference invited speaker 04.04.2017 Warwick, Great Britain and Northern Ireland Schübeler Dirk;
Revolutionizing NGS, VIB Talk given at a conference invited speaker 20.03.2017 Antwerpen, Belgium Schübeler Dirk;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Print (books, brochures, leaflets) Interview as part of article on Epigenetics in Beobachter German-speaking Switzerland 2016

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
176394 Bonus of Excellence - Transcription factor binding as a function of chromatin 01.08.2018 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Precise regulation of gene expression underlies multicellularity. The vast majority of initiation events of RNA polymerase II in the mouse and human genome occur at CG rich promoters, so called CpG islands (CGI). This class of regulatory elements provides a central hub for proximal gene regulation in mammals where key activating and repressing signals converge. Nevertheless, it remains to be investigated if and how their CG density is involved in their genetic and epigenetic regulation. Here we propose to use novel tools of quantitative genomics to study comprehensively the constituents that act in cis and in trans to activate CGI promoters. In addition we will ask how the Polycomb system is targeted to CGI promoters and how it functions in their transient repression.Through genomic mapping and genetic deletion we will determine binding and function of DNA and chromatin binding factors involved in regulating CGIs. In order to systematically test the regulatory logic of CGIs we will establish a high throughput reporter assay enabling us to quantify the transcriptional activity of thousands of synthesized promoter haplotypes at a defined chromosomal locus. This will help to decode the regulation of CGIs and to better understand how natural sequence variation influences their activity. Together this integrative project will apply new genome editing and genomics approaches to shed light on an important class of regulatory regions in mammalian genomes.
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