Project

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Protective role of oxysterols in liver and gut inflammation

English title Protective role of oxysterols in liver and gut inflammation
Applicant Misselwitz Benjamin
Number 156525
Funding scheme Project funding (special)
Research institution Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Departement Innere Medizin Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.10.2014 - 30.09.2018
Approved amount 463'504.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pathophysiology
Internal Medicine

Keywords (16)

gut inflammation; transfer colitis; non-alcoholic fatty liver disease; large nested project; dextrane sulfate sodium colitis; immune cell motility; liver inflammation; CYP7B1; Swiss IBD cohort; NASH; non-alcoholic steatohepatitis; inflammatory bowel disease; CH25H; oxysterols; NAFLD; EBI2

Lay Summary (German)

Lead
Oxysterole sind oxydierte Cholesterolmoleküle mit einer wichtigen Rolle in der Regulation des Immunsystems. Dabei sind Oxysterole in der Lage, die Wanderung von Immunzellen zu beeinflussen. Immunzellen die den Oxysterol-Rezeptor EBI2 auf ihrer Oberfläche tragen bewegen sich dabei entlang eines chemischen Gradienten zum Ort der höheren Oxysterolkonzentration. Die Bedeutung von Oxysterolen für verschiedene Krankheiten ist jedoch bisher unzureichend verstanden. Dieses vom SNF geförderte Projekt zielt darauf ab die Rolle von Oxysterolen und dem Oxysterol-Rezeptor EBI2 bei Fettlebererkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen zu untersuchen.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts 

Fettlebererkrankungen sind die häufigsten Lebererkrankungen in Industrieländern und umfassen gutartige Fettlebererkrankungen, aber auch Fettleberhepatitis (englisch non-alcoholic steatohepatitis, NASH) die zu einer Fettleberzirrhose führen kann. Die Krankheitsentstehung ist für eine NASH noch weitgehend unverstanden und wirksame medikamentöse Therapien sind nicht verfügbar. Entzündliche Darmerkrankungen umfassen den Morbus Crohn und die Colitis Ulcerosa. Beide Erkrankungen sind aktuell ebenfalls unzureichend behandelbar.

Um NASH und Darmentzündungen besser zu verstehen haben wir Maus-Tiermodelle verwenden und Mäuse mit einem defekten Oxysterolsystem (entweder mit defekter Oxysterol-Synthese oder ohne den Oxysterol-Rezeptor EBI2) im Vergleicht zu Kontrolltieren getestet. Gemäss unseren Pilotexperimenten ist die Aktivität einer NASH und einer Darmentzündung in Mäusen mit einem defekten EBI2-Oxysterolsystem grösser. Dies könnte mit der Oxysterol-abhängigen Einwanderung schützender Immunzellen in Leber bzw. Darm erklärt werden. In diesem Projekt möchten wir klären:

  1. Auf welchen Zellen des Immunsystems der Oxysterol-Rezeptor EBI2 für einen schützenden Effekt vorhanden sein muss
  2. Ob synthetische Oxysterole ebenfalls vor NASH oder Darmentzündung schützen können
  3. Wie Oxysterole die Wanderung von Immunzellen in die entzündeten Organe (Darm oder Leber) beeinflussen können
  4. Ob sich eine Aktivierung von Oxysterolen und EBI2 auch in menschlichen Gewebeproben von Patienten mit NASH und Darmentzündung nachweisen lässt  

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts 

Das vorliegende Projekt ist ein Projekt der Grundlagenforschung. Unsere Ergebnisse werden das Verständnis des Darmimmunsystems und der Krankheitsentstehung wichtiger Krankheiten wie Fettleberhepatitis (NASH) und Darmentzündung (Colitis Ulcerosa) verbessern. Zudem werden wir testen ob Oxysterole zur Behandlung von Entzündungen in Darm und Leber beitragen könnten.  

Direct link to Lay Summary Last update: 05.10.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Dr. Andreas Sailer, Novartis, Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. C. Pot Kreis, Service d'immunologie et allergie, CHUV Lausanne Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Oliver Pabst, Hannover University Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. M. Hersberger Div. of Clinical Chemistry and Biochemistry, Children’s Hospital Zurich, UZH, CH Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Dr. med. Andreas Geier, Würzburg University Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Dr. William Griffith, Swansea University Medical School, Singleton Park, Swansea, UK Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
148422 Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study (SIBDCS) 01.04.2014 Cohort Studies Large

Abstract

Oxysterols are oxidized cholesterol molecules and important regulators of lipid metabolism and inflammation. Various oxysterols including 7alpha,25 dihydroxycholesterol (7alpha,25-OHC) also stimulate motility and migration of immune cells. However, the impact of oxysterol-dependent immune modulation for disease pathophysiology has not been explored yet. 7alpha,25-OHC is produced by the two enzymes CYP7B1 and CH25H. Binding of 7alpha,25-OHC to the oxysterol receptor “Epstein Barr virus induced gene 2” (EBI2) stimulates migration of B cells in vivo and in vitro and contributes to a fast and efficient antibody response. Literature data and our own preliminary data suggest a protective role of oxysterols in gut and liver inflammation. With the project proposed we want to clarify the mechanism of this protective effect and explore therapeutic options. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is the most frequent liver disease in industrialized countries but the pathogenesis is not completely understood. Hepatic injury might be mediated by lipid metabolites and products of the gut microbiota. Protective factors including oxysterols and dendritic cells (DCs) have been described. In our preliminary experiments mice lacking the oxysterol receptor EBI2 developed NASH more frequently and more severely than wildtype controls. Recent genome wide association studies have identified EBI2 as a risk gene for inflammatory bowel diseases (IBD). Our preliminary data indicate that CH25H-/- mice develop a stronger colon inflammation in a chronic dextran sodium sulfate (DSS) model, in line with a protective effect of oxysterols in DSS colitis. In addition, we observed a reduced number of gut lymphoid structures in CH25H-/- and EBI2-/- animals compared to controls. Therefore, we hypothesize that:1) Oxysterols can recruit protective immune cells to the inflamed liver in NASH, thereby decreasing hepatocellular injury.2) In colitis, oxysterols can recruit protective immune cells to the gut mucosa and limit inflammation and tissue damage3) Oxysterols stimulate the development of lymphoid structures in the gut mucosaTo challenge our hypotheses we i) want to clarify differences in liver inflammation in mice with a deficient oxysterol - EBI2 axis. Using conditional knockouts of EBI2 we will determine in which cell type EBI2 expression is needed for a protective effect. We will treat mice with 27-OHC, 25-OHC and 7alpha,25-OHC and an EBI2 inhibitor, respectively, to explore a therapeutic potential of oxysterols in NASH. We ii) will compare intensity of experimental colitis in mice with a deficient oxysterol - EBI2 axis. In adoptive transfer experiments we will follow the EBI2 dependent recruitment of immune cells into the inflamed gut in acute colitis where oxysterol synthesis seems to be highest. iii) Transfer studies using patient samples and clinical data with patients with both EBI2 polymorphisms will clarify the applicability of our mouse data to clinical NASH and IBD. Finally we will iv) systematically quantify lymphoid structures in mice with a deficient oxysterol - EBI2 axis. In summary, our experiments will clarify the protective role of oxysterols in the pathogenesis of NASH and IBD and potentially open new therapeutic options for both diseases.
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