Project

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Metabolic types and heterogeneity in breast cancer cell lines

English title Metabolic types and heterogeneity in breast cancer cell lines
Applicant Zamboni Nicola
Number 156319
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Molekulare Systembiologie ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.09.2015 - 31.08.2018
Approved amount 346'555.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cellular Biology, Cytology
Biochemistry

Keywords (7)

metabotyping; cancer cell line; metabolomics; metabolism; systems biology; metabolic pathways; breast cancer

Lay Summary (French)

Lead
De nombreuses études cliniques ou moléculaires effectuées sur des tissus cancéreux, et fortifiées par des analyses effectuées sur des lignées cellulaires, montrent que le cancer du sein se compose d’un ensemble très hétérogène de tumeurs, dont de nombreuses propriétés diffèrent. Ce projet étudie les causes et les implications thérapeutiques de l'hétérogénéité entre lignées cellulaires de cancer du sein au niveau métabolique.
Lay summary

De nombreuses études cliniques ou moléculaires effectuées sur des tissus cancéreux, et fortifiées par des analyses effectuées sur des lignées cellulaires, montrent que le cancer du sein se compose d’un ensemble très hétérogène de tumeurs, dont de nombreuses propriétés diffèrent. L’hétérogénéité tumorale se manifeste, notamment, par  la pluralité des réponses aux diverses stratégies thérapeutiques utilisées. Par là même, l’hétérogénéité tumorale conduit à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour des tumeurs qui ne répondraient pas, par exemple, aux thérapies endocrines. Nous avons, dans des travaux précédents, caractérisé la composition métabolique de 14 lignées cellulaires tumorigéniques et 3 lignées non-tumorigéniques, soit en manipulant plus de 200 enzymes via l’interférence par ARN, soit en mesurant les métabolites intracellulaires par la spectrométrie de masse à haute résolution. Nous avons découvert que le métabolisme des lignées cellulaires ne suit pas les classifications normatives généralement utilisées pour le cancer du sein.

Cette découverte pose des questions fondamentales auxquelles nous essayerons de répondre dans ce projet. Les types métaboliques sont-ils fonctionnellement pertinents? Quel est leur effet sur l’économie cellulaire globale dans le cas d’une oxygénation normale ou d’une oxygénation réduite des cellules ? Quelle est l’origine moléculaire des différents types métaboliques? Quel est le lien entre types métaboliques et efficacité des thérapies qui ciblent le métabolisme? Le project permettra de comprendre les forces et faiblesses de différentes configurations métaboliques, et, ainsi, de contribuer à l’identification de nouvelles cibles de thérapies sélectives.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 22.07.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Metabotypes of breast cancer cell lines revealed by non-targeted metabolomics
Dubuis Sébastien, Baenke Franziska, Scherbichler Nina, Alexander Leila T., Schulze Almut, Zamboni Nicola (2016), Metabotypes of breast cancer cell lines revealed by non-targeted metabolomics, in Metabolic Engineering, 1.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
AstraZeneca Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Industry/business/other use-inspired collaboration
Prof Sauer, ETH Zurich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Mohamed Bentires-Alj, FMI in Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Schulze, Univ Würzburg Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
147637 Novel avenues in mitochondrial function and diabetes 01.11.2013 Sinergia
177104 LC-MS System for high-throughput, non-targeted Metabolomics 01.03.2018 R'EQUIP

Abstract

Breast cancer includes a heterogeneous set of tumors. This assessment is largely supported by clinical, genomic, transcriptional investigations done on primary material and backed up with cell lines. Further this is reflected in differential response to therapeutic strategies, and opens the quest to identify novel targets in tumors that are generally not sensitive, e.g. to endocrine therapy. Neglecting any prior information, we wondered whether heterogeneity would also be reflected in metabolism. We analyzed 14 cancer and 3 non-malignant cell lines by knock-down of >200 enzymes and high-resolution mass spectrometry profiling of intracellular metabolites. We found that at metabolic level, cell lines don’t follow any canonical subtype classification but exhibit a fine-grained and condition-dependent pattern. Within single pathways, we could crystallize metabolic types (metabotypes) from metabolome data and demonstrate in many cases that these are connected to difference in fluxes.The discovery of heterogeneous but structures metabolic operation opens fundamental questions that we propose to address in this project: (i) what is the functional relevance of metabotypes within single pathways and for the overall cellular economy under normoxic and hypoxic conditions? (ii) What are the molecular causes of differentiation in metabotypes? (iii) What is the link between metabotypes and the efficacy of drugs targeting metabolism? To address these questions, we organized the project in four modules in which we address the topics of metabotyping, causality, essentiality, association with drug resistance, evolvability. Large attention is dedicated to central carbon, amino acid, and pyrimidine metabolism, all of which revealed peculiar properties in our preliminary experiments. In all modules, we exploit our expertise and excellence in mass spectrometry (i.e. metabolomics, 13C flux analysis) and formally integrate own and existing data (genomics, transcriptomics, proteomics) by computational means.With our pilot study in cell lines, we strive to unravel the molecular factors governing metabolism. Cataloguing of the metabolic types will allow understanding strengths and weaknesses (targets) of specific configurations. The methods and lessons earned in this work will be transferrable to other panels of cells and challengeable with in vivo models.
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