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Primary monogenic microcephalies: from genetics to pathophysiology and the clinic

English title Primary monogenic microcephalies: from genetics to pathophysiology and the clinic
Applicant Rauch Anita
Number 154238
Funding scheme ERA-NET
Research institution Institut für Medizinische Genetik Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Congenital Disorders
Start/End 01.10.2014 - 30.09.2017
Approved amount 447'257.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Congenital Disorders
Neurophysiology and Brain Research
Paediatrics
Genetics

Keywords (7)

Cell cycle and DNA repair; Undergrowth; Animal and human iPS cell models; Genetics and pathophysiology; Neuronal progenitor fate and brain development; Microcephaly, primary, monogenic; Next-generation sequencing

Lay Summary (German)

Lead
Prämäre Mikrozephalie: eine angeborene Entwicklungsstörung mit einer Vielzahl von Ursachen und klinischen Ausprägungen
Lay summary
Unter primärer Mikrozephalie versteht man eine angeborene Verringerung des Gehirnvolumens. Dies kommt nach allgemeinen Schätzungen seltener als 1:10‘000 Geburten vor und kann verschiedene Ursachen haben, welche zu einer unzureichenden Produktion von reifen Neuronen während der Hirnreifung führen. Neben Störungen der Entwicklung im Mutterleib durch Infektionen (z. B. Zika-Virus) und andere ungünstige Umstände sind eine Reihe von Gendefekten als Ursache bekannt. Bekannte ursächliche Gene sind vor allem an der Zellteilung und der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt (Verifizierung der DNA-Integrität, DNA-Replikation, Zentrosom-Duplikation und Spindelpol-Organisation). Veränderungen dieser Prozesse können zu isolierter primärer Mikrozephalie oder zu primärer Mikrocephalie mit anderen Symptomen wie zum Beispiel Kleinwuchs führen. Bei einem Grossteil der Patienten mit Mikrocephalie bleibt die Ursache heute aber noch unbekannt, weshalb eine grosse Anzahl an noch nicht entdeckter Krankheitsgene vermutet wird. Ferner ist das Spektrum der Krankheitssymptome und der natürliche Verlauf von primären Mikrozephalien noch sehr wenig untersucht. In diesem europäischen Netzwerk-Projekt mit dem Namen EuroMicro haben deshalb fünf europäische Forschergruppen mit umfangreichen Erfahrungen auf dem Gebiet der Mikrozephalie zusammengearbeitet, um weitere Einblicke in genetische und molekulare Ursachen von primärere Mikrozephalie zu gewinnen und die jeweilige Krankheitsausprägung und den genspezifischen Krankheitsverlauf besser zu verstehen. Im Rahmen der 3jährigen Förderperiode innerhalb des E-rare Programms wurden im Rahmen von EuroMicro mehrere neue Gene für Mikrocephalie gefunden und molekular weiter untersucht. Ferner wurde unter anderem die relativ häufige ASPM-assoziierte Mikrozephalie an einer grösseren Anzahl von Patienten klinisch genauer untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die nicht automatisch eine geistige Behinderung damit einhergeht.
Direct link to Lay Summary Last update: 19.03.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Publications

Publication
Elucidation of the phenotypic spectrum and genetic landscape in primary and secondary microcephaly
Boonsawat Paranchai, Joset Pascal, Steindl Katharina, Oneda Beatrice, Gogoll Laura, Azzarello-Burri Silvia, Sheth Frenny, Datar Chaitanya, Verma Ishwar C., Puri Ratna Dua, Zollino Marcella, Bachmann-Gagescu Ruxandra, Niedrist Dunja, Papik Michael, Figueiro-Silva Joana, Masood Rahim, Zweier Markus, Kraemer Dennis, Lincoln Sharyn, Rodan Lance, Passemard Sandrine, Drunat Séverine, Verloes Alain, Horn Anselm H. C., Sticht Heinrich, SteinfeldRobert, PleckoBarbara, LatalBeatrice, JenniOskar, AsadollahiReza, RauchAnita (2019), Elucidation of the phenotypic spectrum and genetic landscape in primary and secondary microcephaly, in Genetics in Medicine, 1.
Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update.
Létard Pascaline, Drunat Séverine, Vial Yoann, Duerinckx Sarah, Ernault Anais, Amram Daniel, Arpin Stéphanie, Bertoli Marta, Busa Tiffany, Ceulemans Berten, Desir Julie, Doco-Fenzy Martine, Elalaoui Siham Chafai, Devriendt Koenraad, Faivre Laurence, Francannet Christine, Geneviève David, Gérard Marion, Gitiaux Cyril, Julia Sophie, Lebon Sébastien, Lubala Toni, Mathieu-Dramard Michèle, Maurey Hélène, Metreau Julia, Nasserereddine Sanaa, Nizon Mathilde, Pierquin Geneviève, Pouvreau Nathalie, Rivier-Ringenbach Clothilde, Rossi Massimiliano, Schaefer Elise, Sefiani Abdelaziz, Sigaudy Sabine, Sznajer Yves, Tunca Yusuf, Guilmin Crepon Sophie, Alberti Corinne, Elmaleh-Bergès Monique, Benzacken Brigitte, Wollnick Bernd, Woods C Geoffrey, Rauch Anita, Abramowicz Marc, El Ghouzzi Vincent, Gressens Pierre, Verloes Alain, Passemard Sandrine (2018), Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update., in Human mutation, 39(3), 319-332.
Mutations in CDK5RAP2 cause Seckel syndrome.
Yigit Gökhan, Brown Karen E, Kayserili Hülya, Pohl Esther, Caliebe Almuth, Zahnleiter Diana, Rosser Elisabeth, Bögershausen Nina, Uyguner Zehra Oya, Altunoglu Umut, Nürnberg Gudrun, Nürnberg Peter, Rauch Anita, Li Yun, Thiel Christian Thomas, Wollnik Bernd (2015), Mutations in CDK5RAP2 cause Seckel syndrome., in Molecular genetics & genomic medicine, 3(5), 467-80.
Mutations in XRCC4 cause primary microcephaly, short stature and increased genomic instability.
Rosin Nadine, Elcioglu Nursel H, Beleggia Filippo, Isgüven Pinar, Altmüller Janine, Thiele Holger, Steindl Katharina, Joset Pascal, Rauch Anita, Nürnberg Peter, Wollnik Bernd, Yigit Gökhan (2015), Mutations in XRCC4 cause primary microcephaly, short stature and increased genomic instability., in Human molecular genetics, 24(13), 3708-17.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Neuropediatrics of the Kinderspital Zurich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Neuroscience Center Zurich Symposium 2016 Poster Genetic Studies of Microcephaly 15.09.2016 Zürich, Switzerland Boonsawat Paranchai;
4th radiz Rare Diseases Summer School 2016 Poster Genetic Studies of Microcephaly 13.07.2016 Wädenswil, Switzerland Boonsawat Paranchai;
17th International Fragile X and other Early-Onset Cognitive Disorders Workshop 2015 Talk given at a conference First evidence for viability of a de novo DDX3X missense mutation in a male patient 27.09.2015 Strasbourg, France Boonsawat Paranchai;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
135669 Identification of novel autosomal genes causing mental retardation 01.01.2012 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Primary Microcephalies (PMs) are a rare (< 1/10,000), genetically and clinically heterogeneous group of autosomal recessive (AR) disorders that result from insufficient production of mature neurons during neurogenesis. Known causal genes are involved in cell-cycle control (Verification of DNA integrity, DNA replication, centrosome duplication and spindle pole organization). Alterations to these processes may lead to isolated PM (MCPH) or PM with dwarfism (Seckel syndrome - SCKS, microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 2 - MOPD2 and Meier-Gorlin syndrome - MGS). Causal genes are currently known in about 30-50% of patients. In this project, named EuroMicro, 5 European teams with extensive experience with PM will join forces to gain insights into the natural history of the disease and its underlying mechanisms, which involve very basic processes in brain development. The ultimate aim of EuroMicro is to improve patient care and become a clinical and scientific resource centre for patients with PM in Europe.The EuroMicro project is divided into 5 work packages corresponding to the following 5 aims: 1) to collect clinical data, genetic data and biological samples from patients with PM and to bank all these data in a common web-based database;2) to explore the molecular mechanisms underlying PM by identifying and validating new PM genes;3) to explore the pathophysiology of PM by studying the cellular and neuropathological phenotypes caused by mutations in PM genes;4) to elucidate defects in neurogenesis caused by PM genes using human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) derived from PM patients;5) to characterize patients at the clinical level, (including natural history, comorbidities, brain imaging and the impact of PM gene mutations on human cognitive functioning and social behaviour), in order to detect specific cognitive disabilities and propose suitable remediation strategies.
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