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The G-protein coupled pH receptor TDAG8 modulates intestinal inflammation

English title The G-protein coupled pH receptor TDAG8 modulates intestinal inflammation
Applicant Rogler Gerhard
Number 153380
Funding scheme Project funding (special)
Research institution Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Departement Innere Medizin Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2014 - 31.03.2017
Approved amount 650'802.00
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Keywords (6)

Crohn’s disease; mucosal immune system; barrier function; innate immunity; pH receptors; G-protein coupled receptors

Lay Summary (German)

Lead
pH Sensoren beeinflussen Darmentzündung Für die Aufrechterhaltung der Funktionen des Körpers ist ein stabiler pH Wert von 7,4 unerlässlich, der daher ständig gemessen wird. Hierfür gibt es drei Sensorproteine, GPR4, OGR1 und TDAG8. TDAG8 induziert verschiedene Zell-Signalwege, wenn die Zellumgebung zu sauer wird, z.B. bei Entzündung. TDAG8 wird auf Zellen des angeborenen Immunsystems und Darmdeckzellen gefunden. Das angeborene Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, also z.B. von Morbus Crohn. Zu den 90 Risikogenen, die die Entstehung eines Morbus Crohn begünstigen, zählt auch TDAG8. Die Hypothesen unseres Projektes sind daher: 1) TDAG8 ist notwendig zur Erhaltung der Immun-Toleranz 2) TDAG8 reguliert Entzündungsvorgänge in der Darmschleimhaut Unsere Untersuchungen zielen auf ein besseres Verständnis der Regulierung des pH Wertes im Darm und dessen Bedeutung für die Darmentzündung.
Lay summary

pH Sensoren beeinflussen die Darmentzündung 

Für die Aufrechterhaltung der physiologischen Funktionen des Körpers ist ein stabiler pH Wert von 7,4 unerlässlich. Der pH Wert, also der Säure/Basenstatus, muss daher ständig gemessen  werden. Hierfür gibt es drei Sensorproteine, die zur GPR4 Familie der G Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Diese drei Sensorproteine werden als GPR4, OGR1 und TDAG8 bezeichnet. TDAG8 (oder GPR65) induziert eine Reihe von Zell-Signalwegen wenn die Zellumgebung zu sauer wird, also z.B. bei Entzündung. Bei einem pH Wert von 7,6 ist TDAG8 inaktiv und wird maximal aktiviert bei einem pH Wert von 6.8. TDAG8 wird auf Zellen des angeborenen Immunsystems und auf den Darmdeckzellen gefunden.  

Das angeborene Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, also z.B. von Morbus Crohn. Zu den 90 Risikogenen, die die Entstehung eines Morbus Crohn begünstigen, zählt auch TDAG8. Während der Entzündung der Darmschleimhaut kommt es zu einem Absinken des pH Wertes. Dies führt zu einer Verstärkung der Entzündung, da so neue Immunzellen rekrutiert werden.    

Wir konnten nun zeigen, dass der Verlust der GPR4 Funktion und der OGR1 Funktion die Entstehung einer Darmentzündung im Tiermodell deutlich reduziert oder verhindert. Umgekehrt scheint ein Mangel an TDAG8 die Darmentzündung zu verschlechtern. 

Die Hypothesen unseres Projektes sind daher:  

1)     TDAG8 ist in der Darmschleimhaut notwendig zur Erhaltung der Immun-Toleranz  

2)     TDAG8 reguliert Entzündungsvorgänge in der Darmschleimhaut 

3)     Die regulative Funktion des pH Sensors erklärt, warum er ein Risikogen für chronisch
         entzündliche Darmerkrankungen darstellt. 

Unsere Untersuchungen zielen auf ein besseres Verständnis der Regulierung des pH Wertes im Darm und die Bedeutung dieser Regulation für die Darmentzündung. Da pH Rezeptoren durch chemische Substanzen in der Funktion verändert (blockiert oder aktiviert) werden können, bieten sich hier auch neue therapeutische Ansätze.

Direct link to Lay Summary Last update: 31.03.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Dr. Carsten Wagner, Physiology, Zurich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Prof. Christoph Müller, Pathology, Berne Switzerland (Europe)
- Research Infrastructure
Dr. Klaus Seuwen, Novartis, Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
- Industry/business/other use-inspired collaboration

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
170109 Dietary nanoparticles and their impact on Inflammatory Bowel Disease pathogenesis - Large Nested Project within the SWISS IBD Cohort Study 01.10.2016 Project funding (special)
134274 Schweizer IBD Kohorten Studie 01.04.2011 Cohort Studies Large
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Abstract

The GPR4 subfamily consists of three G protein-coupled receptors that share significant sequence homology. In addition to GPR4, this subfamily includes OGR1 and T cell death-associated gene 8 (TDAG8). They have been identified to sense extracellular pH after binding H+ ions. TDAG8 (also named GPR65) stimulates a variety of intracellular signalling pathways, including Gs/adenylyl cyclase/cAMP; Gq/phospholipase C/Ca2+; and G13/Rho, in response to extracellular acidification. Proton-sensing TDAG8 is inactive or only slightly active at pH 7.8 to 7.6 but becomes fully active around pH 7.0 to 6.8. Expression of TDAG8 is found in macrophages and other cells of the innate immune system. The innate immune system has been shown to play a crucial role during the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD) namely Crohn’s disease (CD). Among the 90 risk genes that are associated with an increased susceptibility to develop CD TDAG8 is one of the replicated genes as a recent genome-wide meta-analysis demonstrated. Tissue pH in non-inflamed tissue is normally maintained in a narrow range around pH 7.4 mainly through regulation of respiration and renal acid extrusion. During inflammation a decrease of the local tissue pH as a part of the inflammatory process has been described. Acidosis in tissue ischemia and inflammation has been shown to enhance neutrophil-endothelial cell adhesion, and protons may act as chemoattractants for immune cells.Recently we showed that a deletion of GPR4 or OGR-1 protects from DSS induced colitis or ameliorates colitis in IL-10/pH receptor double knockout mice. Based on our finding from these two pH receptors and their impact on models of colitis as well as the evidence for TDAG8 as a risk gene we come to the following hypotheses:1) TDAG8 is required for normal maintenance of immune tolerance in non-inflamed intestinal mucosa 2) During inflammatory bowel disease with decreased mucosal tissue pH TDAG8 is involved in the regulation of intestinal inflammation.3) The potential role of TDAG8 in normal innate immunity and states of inflammation, may explain why TDAG8 is a risk gene in CD and may provide a novel target for therapy.The long term goal will be a better understanding of basic mucosal inflammatory mechanisms and the development of new treatment options (“pH receptor blockers”) for chronic mucosal inflammatory diseases such as CD.
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