Project

Pyridomycin; Cancer; Tuberculosis; Natural products; Natural product synthesis; Zampanolide; SAR

Lead
Zampanolid ist ein aus einem Meeresschwamm isolierter Naturstoff, der in sehr kleinen Mengen die Vermehrung von Krebszellen effizient unterdrücken kann. Die wachstumshemmende Wirkung beruht auf der Bindung des Zampanolids an gewisse Bestandteile des Zellskeletts, was schliesslich zu Störungen bei der Zellteilung führt. Substanzen mit dem Wirkmechanismus des Zampanolids spielen in der Krebstherapie ganz allgemein eine wichtige Rolle, werden aber in den letzten Jahren vermehrt auch auf ihr Potenzial bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen hin untersucht. Pyridomycin ist ein bakterieller Naturstoff mit einer ausgeprägten Hemmwirkung auf das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis, dem Erreger der Tuberkulose. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Stewart Cole an der EPFL konnten wir den Wirkmechanismus des Pyridomycins aufklären. Die Substanz greift demnach am gleichen Zielprotein an wie das zu den wichtigsten Medikamenten gegen die Tuberkulose zählende Isoniazid.
Lay summary
Wir haben in einem früheren Projekt ein Verfahren zur Laborsynthese von Zampanolidentwickelt, dessen Isolierung aus dem produzierenden Schwamm sehr aufwändig istund nur Zugang zu sehr kleinen Substanzmengen ermöglicht. Im gegenwärtigenTeilprojekt geht es darum diese früher erarbeitete Synthesemethodik zurHerstellung einer ganzen Reihe von strukturell abgewandelten Varianten desZampanolids einzusetzen, die anschliessend auf ihre biologische Aktivität hinuntersucht werden sollen.  Diese Studien werdenzu einem verbesserten Verständnis der Struktur-Wirkungs-Beziehungen rund um dasZampanolid führen, die zum jetzigen Zeitpunkt nur sehr unvollständig erforschtsind. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung neuerWirkstoffkandidaten bilden, die vielleicht ein gegenüber dem Zampanolidverbessertes therapeutisches Potenzial aufweisen könnten. Analog zu den geplanten Arbeiten zu Zampanolid, geht es in diesem  Teilprojekt um dieSynthese verschiedener Strukturanaloga des Pyridomycins, die dann auf ihrebiologische Aktivität hin untersucht werden sollen, in diesem Fall auf ihreHemmwirkung auf Tuberkulosebakterien. Diese Studien stellen eine Fortführungund Erweiterung bereits laufender Arbeiten zum Verständnis derStruktur-Wirkungs-Beziehungen des Pyridomycins dar. Dabei ist es das Ziel,Substanzen zu entwickeln, die ein gegenüber dem Pyridomycin verbessertesEigenschaftsprofil aufweisen  undvielleicht als neue Arzneimittelkandidaten zur Behandlung der Tuberkulose profiliertwerden könnten.

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Last update: 06.02.2014

Active participation

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Zampanolide and pyridomycin are macrocyclic natural products of marine and bacterial origin, respectively, with significant biological activity against proteins that are clinically validated drug targets in cancer and tuberculosis. Zampanolide is a microtubule-stabilizing agent with potent in vitro antiproliferative activity against human cancer cells; pyridomycin is a potent inhibitor of the growth of Mycobacterium tuberculosis and it targets the mycobacterial NADH-dependent enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (InhA; also known as FabI) which is also the target of the anti-tuberculosis drugs isoniazid and ethionamide.While the chemistry of zampanolide has been investigated in some detail, much less effort has been expended on the synthesis of pyridomycin or related structures. More importantly, only limited data on structure-activity relationships (SAR) are currently available in both cases and the structural parameters governing target interactions and pharmacological activity are not well understood. The work proposed in this grant application aims at the elucidation of some key aspects of the zampanolide and pyridomycin SAR. These studies will build on prior work in our laboratory on the total synthesis of zampanolide and of a limited number of zampanolide and pyridomycin analogs. For zampanolide, this will include simplified, monocyclic structures derived from desTHP-zampanolide, which we have previously shown to retain sub-uM antiproliferative activity for the inhibition of cancer cell growth in vitro. The work on pyridomycin analogs will largely be based on the 2-1'-dihydropyridomicin structural template, which essentially retains all of the antimycobacterial activity of the natural product, but does not contain a synthetically challenging enol ester moiety. All zampanolide analogs will be assessed for interactions with the tubulin/microtubule system and the inhibition of human cancer cell proliferation in vitro; pyridomycin analogs will be tested for InhA-inhibitory activity and the inhibition of mycobacterial growth. Overall, the studies proposed in this grant application will (1) widen the scope of the synthetic chemistry around zampanolide- and pyridomycin-type structures and they will (2) expand our understanding of the structural parameters that govern the biological activity of these compounds. As such they could provide the basis for the development of new antitumor or antimycobacterial agents with improved pharmacological properties or technical feasibility over the natural products zampanolide and pyridomycin.