Project

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Suche nach Kandidaten-Autoantigenen und viralen/bakteriellen Triggern der Multiplen Sklerose

English title Search for Candidate Autoantigens and Foreign (viral/bacterial) triggers in Multiple Sclerosis
Applicant Martin Roland
Number 146945
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Neurologische Klinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2013 - 31.03.2016
Approved amount 440'920.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (1)

autoimmune disease, multiple sclerosis

Lay Summary (German)

Lead
Bei vielen organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen und auch der Multiplen Sklerose (MS) wird momentan nur unzureichend verstanden, gegen welche Zielantigene (Eiweissstrukturen des Gehirns und Rückenmarks) die fehlgeleitete Immunantwort gerichtet ist. Es wird heute davon ausgegangen, dass bestimmte Immunzellen, sogenannte T Lymphozyten oder T Zellen eine besondere Rolle in der Auslösung und Unterhaltung der MS spielen.
Lay summary
Diese Zellen erkennen ihre jeweiligen Zielantigene im Zusammenhang mit sogenannten HLA Molekülen, bei der MS dem HLA-DR15 Haplotyp, und sind normalerweise dazu da, uns vor Infektionen zu schützen. HLA Moleküle sind Oberflächenrezeptoren auf Immunzellen, die in ihrer Zusammensetzung zwischen einzelnen Personen variieren, worauf man zum Beispiel bei einer Organtransplantation Rücksicht nehmen muss. Da nur sehr unzulänglich verstanden wird, gegen welche Bestandteile des Gehirns und Rückenmarks T Lymphozyten bei MS reagieren, soll dieser Aspekt im vorliegenden Projekt mit einer Reihe neuartiger Techniken untersucht werden. Ziel ist es, herauszufinden, welches und wie viele Eiweissstrukturen von T Zellen erkannt werden und ob diese Zellen bestimmte funktionelle Besonderheiten aufweisen. Mittelfristig erhoffen wir uns aus unseren Untersuchungen, neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die es erlauben würden, die fehlgesteuerte Immunantwort gezielt abzuschalten, d.h. wieder Immuntoleranz herzustellen und gleichzeitig so wenig Nebenwirkungen wie möglich zu verursachen. Wenn dies gelingt, wäre es ein sehr schonendes und natürliches Verfahren, Autoimmunerkrankungen zu behandeln.

Methodisch-technisch werden wir eine Reihe innovativer Verfahren kombinieren, um diese Ziele zu erreichen. Im ersten Schritt wird mit molekularbiologischen Verfahren nachgewiesen, welche T Zellen im Gehirn klonal vermehrt und voraussichtlich am Krankheitsprozess beteiligt sind. Diese werden dann funktionell charakterisiert und mit zwei Verfahren untersucht, die es erlauben, die Antigen-Spezifität dieser Zellen zu identifizieren, a) kombinatorischen Peptidbibliotheken, und b) einer cDNA Bibliothek aus dem Gehirn von MS Patienten. Dieses Projekt wird voraussichtlich zu neuen Erkenntnissen nicht nur über die Ziealantigene und möglichen Auslöser (z.B. Viren) der MS führen, sondern hoffentlich auch als Ausgangspunkt für neue, antigen-spezifische Tolerisierungsverfahren dienen.

Direct link to Lay Summary Last update: 13.01.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
GDP-l-fucose synthase is a CD4 + T cell–specific autoantigen in DRB3*02:02 patients with multiple sclerosis
Planas Raquel, Santos Radleigh, Tomas-Ojer Paula, Cruciani Carolina, Lutterotti Andreas, Faigle Wolfgang, Schaeren-Wiemers Nicole, Espejo Carmen, Eixarch Herena, Pinilla Clemencia, Martin Roland, Sospedra Mireia (2018), GDP-l-fucose synthase is a CD4 + T cell–specific autoantigen in DRB3*02:02 patients with multiple sclerosis, in Science Translational Medicine, 10(462), eaat4301-eaat4301.
Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis
Jelcic Ivan, Al Nimer Faiez, Wang Jian, Lentsch Verena, Planas Raquel, Jelcic Ilijas, Madjovski Aleksandar, Ruhrmann Sabrina, Faigle Wolfgang, Frauenknecht Katrin, Pinilla Clemencia, Santos Radleigh, Hammer Christian, Ortiz Yaneth, Opitz Lennart, Grönlund Hans, Rogler Gerhard, Boyman Onur, Reynolds Richard, Lutterotti Andreas, Khademi Mohsen, Olsson Tomas, Piehl Fredrik, Sospedra Mireia, et al. (2018), Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis, in Cell, 175(1), 85-100.e23.
Detailed Characterization of T Cell Receptor Repertoires in Multiple Sclerosis Brain Lesions
Planas Raquel, Metz Imke, Martin Roland, Sospedra Mireia (2018), Detailed Characterization of T Cell Receptor Repertoires in Multiple Sclerosis Brain Lesions, in Frontiers in Immunology, 9, 509.
Central role of Th2/Tc2 lymphocytes in pattern II multiple sclerosis lesions.
Planas Planas, Metz Imke, Ortiz Yaneth, Vilarrasa Nuria, Jelcic Ilijas, Salinas-Riester Gabriela, Heesen Christoph, Brück Wolfgang, Martin Roland, Sospedra Mireia (2015), Central role of Th2/Tc2 lymphocytes in pattern II multiple sclerosis lesions., in Ann Clin Transl Neurol. , 2(9), 875-879.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Torrey Pines Institute for Molecular Studies (TPIMS) United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Prof. W. Brück, Dr. I. Metz, Department of Neuropathology, Univ. Göttingen Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
International Congress of Neuroimmunology 2018 Talk given at a conference Lessons from translational research in multiple sclerosis - getting close(r) to understanding it 28.08.2018 Brisbane, Australia Martin Roland;
European Congress for the Treatment and Research in Multiple Sclerosis 2015 Talk given at a conference Central Role of Th2/Tc2 Lymphocytes in Pattern II Multiple Sclerosis Lesions 07.10.2015 Barcelona, Spain Martin Roland;
International Congress of Neuroimmunology 2014 Poster Methodological Approach to Identify and Isolate Disease Relevant Brain-Infiltrating T Cell Clones in Multiple Sclerosis Patients 09.11.2014 Mainz, Germany Ortiz Yaneth;
International Congress of Immunology 2013 Talk given at a conference Antigen-specific tolerization in multiple sclerosis: principles and recent data. 22.08.2013 Milan, Italy Martin Roland;


Knowledge transfer events

Active participation

Title Type of contribution Date Place Persons involved
Heterogeneity of Autoimmune Diseases Talk 12.06.2017 Zürich, Switzerland Martin Roland;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Darmflora und MS Badische Zeitung International 2018
Media relations: print media, online media Gut microbiota could play greater role in pathogenesis of MS than previously thought International 2018
Media relations: print media, online media Lösen Darmbatkerien die MS aus? NZZ German-speaking Switzerland 2018
Media relations: print media, online media MS-Forschung in der Schweiz: Wird Multiple Sklerose im Darm ausgelöst? Schweizerische MS Gesellschaft German-speaking Switzerland 2018
Media relations: print media, online media Zusammenhang zwischen MS und Darmflora entdeckt Der Standart International 2018
Media relations: print media, online media Zusammenhang zwischen Multipler Sklerose und Darmflora entdeckt Limmataler Zeitung German-speaking Switzerland 2018

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
154483 Unraveling the immune etiology of multiple sclerosis - UnmetMS 01.10.2014 Sinergia

Abstract

In many T cell-mediated autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS) there is currently only an incomplete understanding, which is/are the most important autoantigen/s in the context of those HLA-class II molecules that confer most of the genetic risk. Furthermore and directly related, the knowledge about environmental triggers, e.g. viruses, of autoimmune diseases and MS is only limited. While myelin antigens are considered relevant autoantigens in MS, and Epstein Barr virus (EBV) is a known environmental risk factor of MS, we believe that the search for autoantigens and foreign triggers in MS has been too hypothesis-driven in the past, i.e. the focus was almost entirely put on myelin proteins. This narrow focus probably in part explains, why antigen-specific tolerization has not been successful so far in MS, and therefore, we propose here to employ a combination of methods to identify disease-relevant autoantigens and foreign triggers in MS. In brief, we will examine the antigen specificity of CD4+ and CD8+ T cells that are clonally expanded within the brains of MS patients, expand these T cell clones and test them with two broad-based and largely hypothesis-free approaches: a) combinatorial peptide libraries in the positional scanning format (ps-SCL), and b) lentiviral expression libraries using large numbers of cDNAs from MS brain tissue, which will be used to transduce antigen-presenting cells. These studies will likely lead to important insights about the target antigens in MS, possibly to new biomarkers and hopefully also provide a basis for future treatments by antigen-specific tolerization.
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