Projekt

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HIV-1 whole-genome quasispecies analysis in longitudinal clinical samples

Gesuchsteller/in Beerenwinkel Niko
Nummer 146331
Förderungsinstrument Interdisziplinäre Projekte
Forschungseinrichtung Departement für Biosysteme und Ingenieurwissenschaften ETH Zürich
Hochschule ETH Zürich - ETHZ
Hauptdisziplin Informatik
Beginn/Ende 01.04.2013 - 31.07.2014
Bewilligter Betrag 170'000.00
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Alle Disziplinen (3)

Disziplin
Informatik
Innere Medizin
Molekularbiologie

Keywords (10)

graphical models, haplotype inference, HIV-1, virus evolution, next-generation sequencing, genome assembly, antiretroviral therapy, ultra-deep sequencing, drug resistance, Bayesian statistics

Lay Summary (Deutsch)

Lead
Viele Krankheitserreger existieren innerhalb eines befallenen Wirtsorganismus als sehr heterogenen Populationen. Diese genetische Vielfalt ist oft mitverantwortlich für einen schlechten Krankheitsverlauf, für das Versagen der körpereigenen Immunabwehr und für die Unwirksamkeit von Medikamenten aufgrund von Resistenzen. Für eine optimale Behandlung von Infektionskrankheiten ist daher die genaue Bestimmung der genetische Diversität der Pathogenpopulation eine notwendige Voraussetzung.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojekts

In diesem Projekt benutzen wir moderne Hochdurchsatz-DNA-Sequenziertechnologien für die genetische Analyse von Viruspopulationen in HIV-infizierten Patienten. Unser Ziel ist es, die Virus-Diagnostik und –Behandlung zu verbessern. Dazu werden wir isolierte HIV-Populationen (sogenannte Quasispezies) genomweit rekonstruieren, einschliesslich niederfrequenter genetischer Varianten, die für den Therapieerfolg wichtig sein können. Das interdisziplinäre Projekt umfasst den Entwurf und die Implementierung sowohl experimenteller Protokolle als auch bioinformatischer Methoden für die Datenanalyse, sowie deren klinische Anwendung. 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Unsere Arbeit ist ein Beitrag zur personalisierten Medizin im Bereich der Infektionskrankheiten. Mit den hier entwickelten Methoden werden Pathogenpopulationen weitaus detailreicher charakterisiert und Therapieoptionen genauer bestimmt werden können.

Direktlink auf Lay Summary Letzte Aktualisierung: 11.04.2013

Verantw. Gesuchsteller/in und weitere Gesuchstellende

Mitarbeitende

Publikationen

Publikation
HIV Haplotype Inference Using a Propagating Dirichlet Process Mixture Model.
Prabhakaran Sandhya, Rey Melanie, Zagordi Osvaldo, Beerenwinkel Niko, Roth Volker (2013), HIV Haplotype Inference Using a Propagating Dirichlet Process Mixture Model., in IEEE/ACM transactions on computational biology and bioinformatics / IEEE, ACM, 11(1), 182-191.
Viral quasispecies assembly via maximal clique enumeration.
Töpfer Armin, Marschall Tobias, Bull Rowena A, Luciani Fabio, Schönhuth Alexander, Beerenwinkel Niko (2014), Viral quasispecies assembly via maximal clique enumeration., in PLoS Computational Biology, 10(3), 1003515-1003515.
Challenges in RNA virus bioinformatics.
Marz Manja, Beerenwinkel Niko, Drosten Christian, Fricke Markus, Frishman Dmitrij, Hofacker Ivo L, Hoffmann Dieter, Middendorf Martin, Rattei Thomas, Stadler Peter F, Töpfer Armin (2014), Challenges in RNA virus bioinformatics., in Bioinformatics (Oxford, England), 30(13), 1793-9.
Next-Generation Sequencing of HIV-1 RNA Genomes: Determination of Error Rates and Minimizing Artificial Recombination
Di Giallonardo Francesca, Zagordi Osvaldo, Duport Yannick, Leemann Christine, Joos Beda, Künzli-Gontarczyk Marzanna, Bruggmann Rémy, Beerenwinkel Niko, Günthard Huldrych F., Metzner Karin J. (2013), Next-Generation Sequencing of HIV-1 RNA Genomes: Determination of Error Rates and Minimizing Artificial Recombination, in PLoS ONE, 8(9), e74249-e74249.
A Comprehensive Analysis of Primer IDs to Study Heterogeneous HIV-1 Populations
Seifert David, Di Giallonardo Francesca, Töpfer Armin, Singer Jochen, Schmutz Stefan, Günthard Huldrych F., Beerenwinkel Niko, Metzner Karin J. (2016), A Comprehensive Analysis of Primer IDs to Study Heterogeneous HIV-1 Populations, in Journal of Molecular Biology, 428(1), 238-250.
A framework for inferring fitness landscapes of patient-derived viruses using quasispecies theory.
Seifert David, Di Giallonardo Francesca, Metzner Karin J, Günthard Huldrych F, Beerenwinkel Niko (2015), A framework for inferring fitness landscapes of patient-derived viruses using quasispecies theory., in Genetics, 199(1), 191-203.
Full-length haplotype reconstruction to infer the structure of heterogeneous virus populations.
Giallonardo Francesca Di, Töpfer Armin, Rey Melanie, Prabhakaran Sandhya, Duport Yannick, Leemann Christine, Schmutz Stefan, Campbell Nottania K, Joos Beda, Lecca Maria Rita, Patrignani Andrea, Däumer Martin, Beisel Christian, Rusert Peter, Trkola Alexandra, Günthard Huldrych F, Roth Volker, Beerenwinkel Niko, Metzner Karin J (accepted), Full-length haplotype reconstruction to infer the structure of heterogeneous virus populations., in Nucleic acids research.

Zusammenarbeit

Gruppe / Person Land
Felder der Zusammenarbeit
Christian Beisel (ETH Zurich, D-BSSE) Schweiz (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Publikation
Osvaldo Zagordi (University of Zurich) Schweiz (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
Alexander Schönhuth (CWI, Amsterdam) Niederlande (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Publikation
Fabio Luciani (UNSW) Australien (Ozeanien)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Publikation
Ralph Schlapbach (Functional Genomics Center Zurich) Schweiz (Europa)
- Forschungsinfrastrukturen
Martin Däumer (Institut fuer Immunologie und Genetik, Kaiserslautern) Deutschland (Europa)
- Publikation
Tobias Marschall (MPI Informatik, Saarbruecken) Deutschland (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Publikation
Thomas J. Fuchs (California Institute of Technology) Vereinigte Staaten von Amerika (Nordamerika)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten

Wissenschaftliche Veranstaltungen

Aktiver Beitrag

Titel Art des Beitrags Titel des Artikels oder Beitrages Datum Ort Beteiligte Personen
International Conference on Machine Learning -- ICML'14 Vortrag im Rahmen einer Tagung Sparse meta-Gaussian information bottleneck. 21.06.2014 Beijing, China Roth Volker; Rey Melanie
4th ICCABS (IEEE) Vortrag im Rahmen einer Tagung Viral quasispecies assembly from paired-end reads 02.06.2014 Miami, FL, Vereinigte Staaten von Amerika Töpfer Armin
International Symposium on the Control and Eradication of Viral Hepatitis B and C Vortrag im Rahmen einer Tagung Challenges of ultra-deep sequencing for studying low-frequency mutants 30.05.2014 Barcelona, Spanien Beerenwinkel Niko
RECOMB 2014 Vortrag im Rahmen einer Tagung Viral quasispecies assembly via maximal clique enumeration 02.04.2014 Pittsburgh, PA , Vereinigte Staaten von Amerika Töpfer Armin
Mathematical, Statistical and Computational Aspects of Metagenomics Workshop, Vortrag im Rahmen einer Tagung Estimating within-host viral genetic diversity from next-generation sequencing data 24.03.2014 Issac Newton Institute, Cambridge, UK, Grossbritannien und Nordirland Beerenwinkel Niko
CROI 2014 Poster Full-length HIV-1 Haplotype Reconstruction from Heterogeneous Virus Populations 03.03.2014 Boston, MA, Vereinigte Staaten von Amerika Töpfer Armin; Metzner Karin; Günthard Huldrych Fritz
Swiss Meeting for Infectious Disease Dynamics (SMIDDY) Vortrag im Rahmen einer Tagung Global haplotype prediction of HIV-1 13.09.2013 Zurich, Schweiz Töpfer Armin
EMBO workshop on Integrating Omics Approaches to Understand Host Cell Pathogen Interactions Vortrag im Rahmen einer Tagung Estimating the genetic diversity of pathogens from next-generation sequencing data 25.06.2013 Liverpool, Grossbritannien und Nordirland Beerenwinkel Niko
3rd ICCABS (IEEE) Vortrag im Rahmen einer Tagung Probing of viral diversity by global haplotype prediction 12.06.2013 New Orleans, Vereinigte Staaten von Amerika Töpfer Armin
2nd CHAIN Next Generation Sequencing Working Group Meeting Vortrag im Rahmen einer Tagung Computational and Statistical Challenges of Ultradeep Sequencing of Viral Quasispecies 22.05.2013 Rome, Italien Metzner Karin; Töpfer Armin
Statistical Genomics and Data Integration for Personalized Medicine Poster Probing of viral diversity by global haplotype prediction 12.05.2013 Ascona, Schweiz Roth Volker; Töpfer Armin; Beerenwinkel Niko


Selber organisiert

Titel Datum Ort
Statistical Genomics and Data Integration for Personalized Medicine 12.05.2013 Ascona, Schweiz

Auszeichnungen

Titel Jahr
CROI Young Investigator Scholarship 2014

Verbundene Projekte

Nummer Titel Start Förderungsinstrument
127017 HIV-1 whole-genome quasispecies analysis by ultra-deep sequencing and computational haplotype inference to determine the mechanisms of drug resistance development 01.01.2010 Interdisziplinäre Projekte
159868 HIV-1 Transmission in Switzerland: viral transmission traits, superinfection and drug resistance 01.05.2015 Projektförderung (spezial)
148522 Swiss HIV Cohort Study (SHCS) 01.01.2014 Kohortenstudien Gross

Abstract

Genetic diversity is a hallmark of pathogen populations, associated with disease progression, immune escape, and drug resistance. We propose to use next-generation sequencing (NGS) for the analysis of viral populations within infected patients to improve viral diagnostics and treatment decisions by reconstructing the entire population structure, including low-frequency mutants and co-occurring mutations. Based on the achievements in the predecessor project (CR32I2_127017), we will develop experimental protocols and computational methods for the analysis of NGS data obtained from intra-patient HIV-1 populations. Our goal is to infer the haplotype sequences and their frequencies over the full length of the 9.2 kb HIV genome. Since the limited read length of current NGS platforms turned out to be the main bottleneck in this endeavor, we will develop two major extensions of our software tools ‘PredictHaplo’ and ‘QuasiRecomb’ to address this limitation. Firstly, we will use Illumina’s paired-end option to generate read pairs of 2x250bp length covering the HIV genome. These data are informative about long-range phasing of single-nucleotide variants (SNVs) and will be integrated into probabilistic global haplotype reconstruction using either soft constraints on SNV linkage (PredictHaplo) or silent delete states for the insert (QuasiRecomb). Secondly, we will explore Pacific Biosciences’ PacBio RS technology as an alternative long-read sequencing platform with an average read length of 1,500 bp. Using these improved experimental and computational tools, we will analyze and interpret genetic diversity in the context of HIV-1 drug resistance. Specifically, 100 samples from 40 patients will be analyzed for pre- versus post-treatment changes of viral populations, for low-frequency drug resistant variants and their role in treatment failure, for linkage among drug resistance mutations and evolutionary escape pathways, for recombinants, and for viral phenotypes such as drug resistance and co-receptor usage. Our full-length haplotype approach provides, for the first time, a complete picture of the virus population and will yield new insights into drug resistance development.