Project

Back to overview

Role of de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in the regulation of immune cell development, maintenance and function

English title Role of de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in the regulation of immune cell development, maintenance and function
Applicant Matthias Patrick
Number 144154
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.10.2012 - 30.09.2015
Approved amount 352'158.00
Show all

Keywords (1)

Dnmts

Lay Summary (German)

Lead
Dieses Projekt konzentriert sich auf Enzyme, die die genomische Stabilität regulieren. Diese Enzyme -DNA-Methyltransferase (Dnmt3a und 3b) genannt- spielen eine wichtige Rolle bei der normalen Entwicklung und auch bei Erkrankungen wie Krebs und Immunzellen Krankheiten. Mutation in einem dieser Enzyme (Dnmt3b) verursacht eine Immunzellen (B-Lymphozyten) Dysfunktion bei Menschen (ICF Syndrome). Es gibt nur wenig und unklare Information darüber, welche Rolle diese DNMTs für B-Zellen haben.
Lay summary

Hintergrund: Antikörper produzierende B-Zellen entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen durch aufeinanderfolgende Differenzierung zu reifen B-Zellen. Dieses Ereignis der Differenzierung ist kein einfacher Vorgang, sondern ein komplexer Prozess in dem Gene, sehr präzis eingeschaltet und ausgeschaltet werden. Diese regulatorische Prozesse sind in den meisten Fällen durch eine repressive oder aktive Markierung an der DNA oder an dem Chromatin durchgeführt. DNMTs methylieren die DNA und sind Gen repressive Faktoren.  Es ist aber unklar, ob sie zusammen mit anderen repressiven Faktoren wirken und welche Factoren DNMTs steuern. Ausserdem ist es unklar, ob DNMTs-spezifischen Ziel-Stellen in der DNA sich während der B Zell-Differenzierung verändern.

Das Ziel: Das Ziel dieses Projektes ist die Erforschung der genauen Regionen im Genom, die von DNMTs während der B-Zell-Differenzierung kontrolliert werden. Wir wollen auch untersuchen, ob diese beiden Enzyme eine kritische Rolle bei der Produktion verschiedener Antikörper unter normalen Bedingungen und auch bei Immunantworten haben.

Bedeutung: Dieses Projekt wird zu einem besseren Verständnis der wichtigsten Functionen der DNA Methlytranferase 3a und 3b in B-Zellen in ihrem normalen und activierten Zustand beitragen. Neue Erkenntnisse werden nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch möglicherweise für die medizinische Forschung, insbesondere für immunbezogenen Erkrankungen, von Bedeutung sein.


Direct link to Lay Summary Last update: 22.10.2012

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
De novo DNA Methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b regulate the onset of IgK light chain rearrangement during early B-cell development
Manoharan Anand, Du Roure Camille, Rolink Antonius G., Matthias Patrick (2015), De novo DNA Methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b regulate the onset of IgK light chain rearrangement during early B-cell development, in EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 45(8), 2343-2355.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Laboratory of Prof. Antonius Rolink Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Laboratory of Prof. Dirk Schuebeler Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
FMI Annual Meeting Poster Role of Dnmt 3a and b for Ig recombination in early B cells 17.09.2013 Arosa, Switzerland Matthias Patrick; Manoharan Anand; Choukrallah Mohamed Amin;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
122480 role of the deacetylases HDAC-1 and HDAC-2 for cell cycle progression 01.09.2009 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Regulation of transcription by DNA methylation and histone modifications are crucial for various developmental cues and for the maintenance of cellular homeostasis. Failure or abnormal presence of such epigenetic marks is often reported in several diseases including cancer. Our laboratory is focusing on the function of de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b, using B-cell development as a model. For this purpose we use conditional knockout mice for both Dnmt3a and Dnmt3b and have analyzed the role of these two enzymes in survival and long term maintenance of B-cell lineage. Indeed we found that in the absence of these two enzymes B-cell precursors are defective in proliferation in vitro, undergo apoptosis and also have deregulated gene expression profiles. By performing bisulfite sequencing we could provide evidences of altered methylation patterns in the promoter and non-promoter regions of some of the B lineage specific or cell type specific genes, for example Rag-2, a gene essential for the recombination of immunoglobulin heavy and light chain locus. Interestingly, activated mature B-cells lacking Dnmt3a and Dnmt3b appeared to be slightly skewed towards plasma cell differentiation. Together our data suggest a general phenomenon of DNA methylation-mediated regulation of inter- and intra-cellular molecular pathways which might also be applicable to other similar cell types, for example T-cells under immune activation. In our current proposal, we would like to test this hypothesis further and as well as characterize in detail the precise mechanism by which both Dnmt3a and Dnmt3b regulate gene expression, process of lineage commitment and also the maintenance of cellular integrity. For this purpose we plan to apply genomic and proteomic strategies and investigate the direct and indirect targets of Dnmt3a and Dnmt3b during cellular differentiation setups. We anticipate discovering novel sets of genes, signaling networks and regulatory factors that might have implications in understanding both fundamental biological mechanisms underlying DNA methylation and influence of DNA methylation in immune cell function.
-