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Age-associated and therapy-induced alterations in the cellular microenvironment of experimental gliomas and their role for resistance to therapy

English title Age-associated and therapy-induced alterations in the cellular microenvironment of experimental gliomas and their role for resistance to therapy
Applicant Weller Michael
Number 143991
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Neurologische Klinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.01.2013 - 31.12.2015
Approved amount 471'500.00
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Keywords (4)

anti-angiogenic therapy; glioma; resistance to therapy; age

Lay Summary (German)

Lead
Glioblastome sind bösartige Tumoren des Zentralnervensystems. Trotz interdisziplinärer Therapie liegt das mittlere Gesamtüberleben bei 15-16 Monaten. Glioblastome treten gehäuft mit steigendem Lebensalter auf, und es besteht eine inverse Korrelation zwischen steigendem Alter und der Lebenserwartung. Es ist noch wenig darüber bekannt, welche molekularen Mechanismen zur Resistenzentwicklung von Glioblastomen führen und warum ältere Glioblastom-Patienten eine schlechtere Prognose haben als jüngere.
Lay summary

Ausgangspunkt

Glioblastome sind bösartige unheilbare Tumoren des Zentralnervensystems. Die derzeitige Standardtherapie für betroffene Patienten umfasst eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Trotz dieser multimodalen Therapie liegt das mittlere Gesamtüberleben der Patienten bei nur 15-16 Monaten. Auch jene Therapiestrategien, die sich gegen die Gefässversorgung der Glioblastome richtet, die sogenannte anti-angiogene Therapie, führt nur zu einer transienten Kontrolle, vermutlich weil der Tumor Wege findet, um gegenüber der Therapie resistent zu werden.
Glioblastome treten gehäuft mit steigendem Lebensalter auf. Zudem besteht eine inverse Korrelation zwischen steigendem Alter und der Lebenserwartung der Patienten.

Inhalt und Ziel des Forschungprojektes

Das übergeordnete Ziel ist, zu einem verbesserten Verständnis der Resistenzentwicklung und der Rolle des Alters für die Glioblastomerkrankung beizutragen.

Im Detail liegt der Fokus auf folgenden Aspekten:

1. Die Zusammensetzung der Wirtszellen in der Nachbarschaft von experimentellen Gliomen im Mausmodell während der Therapie und zum Zeitpunkt des Therapieversagens

2. Der Effekt spezfischer Modulationen der Wirtszellen in der Nachbarschaft von experimentellen Gliomen auf den Therapieerfolg

3. Die spezifische genetische Signatur in Tumorzellen und Wirtszellen während der Therapie und zum Zeitpunkt des Therapieversagens

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Wir hoffen, dass die genannten Aspekte des Projekts neue Informationen ergeben, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiestrategien für Glioblastom-Patienten dienen können. 

Direct link to Lay Summary Last update: 11.05.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Dr. Burkhard Becher, Institute of Experimental Immunology, University of Zurich, Switzerland Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Prof. Dr. Rudolph/Ulm Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Prof. Dr. Guido Reifenberger, Institute of Neuropathology, Heinrich Heine University, Duesseldorf Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
- Exchange of personnel

Knowledge transfer events

Active participation

Title Type of contribution Date Place Persons involved
Postdoc-Programms UZH 2012-2013 21.01.2013 Zentrum Weiterbildung UZH, Switzerland Schneider Hannah;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
157763 MobiPET: A mobile, small animal PET scanner for molecular imaging 01.03.2015 R'EQUIP
146213 Interferon-ß-basierte Strategien zur Ueberwindung der Therapieresistenz des Glioblastoms unter besonderer Berücksichtigung von Tumorstammzellen 01.07.2013 Project funding (Div. I-III)
166634 Interferon type I-based immunotherapy targeting glioma stem cells 01.07.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Glioblastomas are malignant primary tumors of the brain. The incidence increases with age, and higher age is an important predictor of poor survival. More than 40% of glioblastoma patients are older than 65 years of age. Yet, it has remained unclear why elderly people develop such tumors more frequently and -more importantly- it remains incompletely understood why elderly glioma patients benefit much less from the current treatment options of radiotherapy and chemotherapy. Glioblastoma-associated angiogenesis is thought to be a hallmark of malignancy and is highly dependent on vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab (BEV), an antibody to VEGF, has been approved for the treatment of recurrent glioblastomas in various countries. A phase III registration trial assessing the addition of BEV to standard radio- and chemotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma has completed enrolment. Yet, patients inevitably suffer tumor recurrence or progression and once this point is reached, the therapeutic options are very limited. There are various hypotheses for explaining molecular mechanisms of acquired resistance to BEV, e.g. upregulation of compensatory proangiogenic pathways by glioma cells. Recent data suggest a role of host cell infiltration in this regard, too.In the present project, we will analyze the tumor microenvironment of old and young glioma-bearing mice. We will investigate treatment-induced alterations of the tumor microenvironment upon radiotherapy, treatment with anti-VEGF antibodies, and their combination. Based on our previous work, we will start by dissecting the role of tumor-infiltrating bone marrow-derived cells and extend the investigations to the role of telomere shortening in the glioma microenvironment. Finally, we will perform high-throughput experiments including genomics, proteomics and metabolomics to reveal the molecular signature of age-associated and therapy-induced alterations in the glioma microenvironment. Finally, we seek to validate preclinically obtained results on clinical samples.
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