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Deciphering the missing heritability

English title Deciphering the missing heritability
Applicant Kutalik Zoltan
Number 143914
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive - IUMSP CHUV et Université de Lausanne
Institution of higher education University of Lausanne - LA
Main discipline Genetics
Start/End 01.06.2013 - 30.09.2016
Approved amount 283'864.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Mathematics

Keywords (2)

genetic association study; statistical genetics

Lay Summary (French)

Lead
Les progrès technologiques nous permettent d'interroger simultanément des millions de polymorphismes nucléotidiques (SNP) présents dans notre ADN. Certains de ces SNPs dans notre génome peuvent être partiellement responsables, par exemple, de l'obésité. Malgré le nombre impressionnant d'études d'association pangénomique, l’ensemble des SNPs découverts ainsi a peu d'effet sur les caractères très héréditaires. Cet écart important est nommé l'héritabilité manquante, qui nous recherchons.
Lay summary

Les progrès technologiques nous permettent d'interroger simultanément des millions de polymorphismes nucléotidiques (présents dans notre ADN) chez des milliers de personnes. Certains de ces polymorphismes nucléotidiques (SNP) dans notre génome peuvent causer des changements dans certains phénotypes et être partiellement responsables, par exemple, de l'obésité ou de l'hypertension. Les études d'association pangénomique (GWAS) sont effectuées avec le but d'identifier les SNPs liés à certains phénotypes. Malgré le nombre impressionnant d'études,  l’ensemble des SNPs découverts ainsi a peu d'effet sur ??les caractères très héréditaires. Cet écart important est nommé l'héritabilité manquante.

Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ce phénomène: peut-être que des variantes dans la partie de l'ADN jusqu'ici inexplorée ont une grande contribution. Il est possible que plusieurs variations génétiques proches les unes des autres dans l'ADN aient un effet indépendant. Une autre possibilité est que certains facteurs génétiques influencent un caractère seulement chez les sujets exposés à un effet environnemental (par exemple chez les fumeurs). Finalement, certains marqueurs ne peuvent exercer leur influence que s'ils sont hérités maternellement.

Notre projet - avec l'aide de nouvelles méthodes statistiques - sera d'explorer ces possibilités systématiquement pour un large éventail de phénotypes et de maladies. Améliorer notre compréhension des détails sur la façon dont les changements génétiques influencent les caractères phénotypiques cliniquement importants est l'une des étapes les plus cruciales pour le développement de médicaments, de méthodes diagnostiques et de la médecine personnalisée.

Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ce phénomène: peut-être que des variantes dans la partie de l'ADN jusqu'ici inexplorée ont une grande contribution. Il est possible que plusieurs variations génétiques proches les unes des autres dans l'ADN aient un effet indépendant. Une autre possibilité est que certains facteurs génétiques influencent un caractère seulement chez les sujets exposés à un effet environnemental (par exemple chez les fumeurs). Finalement, certains marqueurs ne peuvent exercer leur influence que s'ils sont hérités maternellement.

Notre projet - avec l'aide de nouvelles méthodes statistiques - sera d'explorer ces possibilités systématiquement pour un large éventail de phénotypes et de maladies. Améliorer notre compréhension des détails sur la façon dont les changements génétiques influencent les caractères phénotypiques cliniquement importants est l'une des étapes les plus cruciales pour le développement de médicaments, de méthodes diagnostiques et de la médecine personnalisée.
Direct link to Lay Summary Last update: 30.05.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Fast and Rigorous Computation of Gene and Pathway Scores from SNP-Based Summary Statistics.
Lamparter David, Marbach Daniel, Rueedi Rico, Kutalik Zoltán, Bergmann Sven (2016), Fast and Rigorous Computation of Gene and Pathway Scores from SNP-Based Summary Statistics., in PLoS computational biology, 12(1), 1004714-1004714.
New quality measure for SNP array based CNV detection.
Macé A, Tuke M A, Beckmann J S, Lin L, Jacquemont S, Weedon M N, Reymond A, Kutalik Z (2016), New quality measure for SNP array based CNV detection., in Bioinformatics (Oxford, England), 1-8.
Copy number variations and cognitive phenotypes in unselected populations.
Männik Katrin, Mägi Reedik, Macé Aurélien, Cole Ben, Guyatt Anna L, Shihab Hashem A, Maillard Anne M, Alavere Helene, Kolk Anneli, Reigo Anu, Mihailov Evelin, Leitsalu Liis, Ferreira Anne-Maud, Nõukas Margit, Teumer Alexander, Salvi Erika, Cusi Daniele, McGue Matt, Iacono William G, Gaunt Tom R, Beckmann Jacques S, Jacquemont Sébastien, Kutalik Zoltán, Pankratz Nathan, Timpson Nicholas (2015), Copy number variations and cognitive phenotypes in unselected populations., in JAMA, 313(20), 2044-54.
Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology.
Locke Adam E, Kahali Bratati, Berndt Sonja I, Justice Anne E, Pers Tune H, Day Felix R, Powell Corey, Vedantam Sailaja, Buchkovich Martin L, Yang Jian, Croteau-Chonka Damien C, Esko Tonu, Fall Tove, Ferreira Teresa, Gustafsson Stefan, Kutalik Zoltán, Luan Jian'an, Mägi Reedik, Randall Joshua C, Winkler Thomas W, Wood Andrew R, Workalemahu Tsegaselassie, Faul Jessica D, Smith Jennifer A, Hua Zhao Jing (2015), Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology., in Nature, 518(7538), 197-206.
The Influence of Age and Sex on Genetic Associations with Adult Body Size and Shape: A Large-Scale Genome-Wide Interaction Study.
Winkler Thomas W, Justice Anne E, Graff Mariaelisa, Barata Llilda, Feitosa Mary F, Chu Su, Czajkowski Jacek, Esko Tõnu, Fall Tove, Kilpeläinen Tuomas O, Lu Yingchang, Mägi Reedik, Mihailov Evelin, Pers Tune H, Rüeger Sina, Teumer Alexander, Ehret Georg B, Ferreira Teresa, Heard-Costa Nancy L, Karjalainen Juha, Lagou Vasiliki, Mahajan Anubha, Neinast Michael D, Prokopenko Inga, Simino Jeannette (2015), The Influence of Age and Sex on Genetic Associations with Adult Body Size and Shape: A Large-Scale Genome-Wide Interaction Study., in PLoS genetics, 11(10), 1005378-1005378.
Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height.
Wood Andrew R, Esko Tonu, Yang Jian, Vedantam Sailaja, Pers Tune H, Gustafsson Stefan, Chu Audrey Y, Estrada Karol, Luan Jian'an, Kutalik Zoltán, Amin Najaf, Buchkovich Martin L, Croteau-Chonka Damien C, Day Felix R, Duan Yanan, Fall Tove, Fehrmann Rudolf, Ferreira Teresa, Jackson Anne U, Karjalainen Juha, Lo Ken Sin, Locke Adam E, Mägi Reedik, Mihailov Evelin, Porcu Eleonora (2014), Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height., in Nature genetics, 46(11), 1173-86.
EasyStrata: evaluation and visualization of stratified genome-wide association meta-analysis data.
Winkler Thomas W, Kutalik Zoltan, Gorski Mathias, Lottaz Claudio, Kronenberg Florian, Heid Iris M (2014), EasyStrata: evaluation and visualization of stratified genome-wide association meta-analysis data., in Bioinformatics (Oxford, England), 31(2), 259-61.
Genome-wide association study of metabolic traits reveals novel gene-metabolite-disease links.
Rueedi Rico, Ledda Mirko, Nicholls Andrew W, Salek Reza M, Marques-Vidal Pedro, Morya Edgard, Sameshima Koichi, Montoliu Ivan, Da Silva Laeticia, Collino Sebastiano, Martin François-Pierre, Rezzi Serge, Steinbeck Christoph, Waterworth Dawn M, Waeber Gérard, Vollenweider Peter, Beckmann Jacques S, Le Coutre Johannes, Mooser Vincent, Bergmann Sven, Genick Ulrich K, Kutalik Zoltán (2014), Genome-wide association study of metabolic traits reveals novel gene-metabolite-disease links., in PLoS genetics, 10(2), 1004132-1004132.
Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C.
Rüeger S, Bochud P-Y, Dufour J-F, Müllhaupt B, Semela D, Heim M H, Moradpour D, Cerny A, Malinverni R, Booth D R, Suppiah V, George J, Argiro L, Halfon P, Bourlière M, Talal A H, Jacobson I M, Patin E, Nalpas B, Poynard T, Pol S, Abel L, Kutalik Z, Negro F (2014), Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C., in Gut, 64(10), 1605-15.
Novel approach identifies SNPs in SLC2A10 and KCNK9 with evidence for parent-of-origin effect on body mass index.
Hoggart Clive J, Venturini Giulia, Mangino Massimo, Gomez Felicia, Ascari Giulia, Zhao Jing Hua, Teumer Alexander, Winkler Thomas W, Tšernikova Natalia, Luan Jian'an, Mihailov Evelin, Ehret Georg B, Zhang Weihua, Lamparter David, Esko Tõnu, Macé Aurelien, Rüeger Sina, Bochud Pierre-Yves, Barcella Matteo, Dauvilliers Yves, Benyamin Beben, Evans David M, Hayward Caroline, Lopez Mary F, Franke Lude (2014), Novel approach identifies SNPs in SLC2A10 and KCNK9 with evidence for parent-of-origin effect on body mass index., in PLoS genetics, 10(7), 1004508-1004508.
Quality control and conduct of genome-wide association meta-analyses.
Winkler Thomas W, Day Felix R, Croteau-Chonka Damien C, Wood Andrew R, Locke Adam E, Mägi Reedik, Ferreira Teresa, Fall Tove, Graff Mariaelisa, Justice Anne E, Luan Jian'an, Gustafsson Stefan, Randall Joshua C, Vedantam Sailaja, Workalemahu Tsegaselassie, Kilpeläinen Tuomas O, Scherag André, Esko Tonu, Kutalik Zoltán, Heid Iris M, Loos Ruth J F (2014), Quality control and conduct of genome-wide association meta-analyses., in Nature protocols, 9(5), 1192-212.
Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits.
Randall Joshua C, Winkler Thomas W, Kutalik Zoltán, Berndt Sonja I, Jackson Anne U, Monda Keri L, Kilpeläinen Tuomas O, Esko Tõnu, Mägi Reedik, Li Shengxu, Workalemahu Tsegaselassie, Feitosa Mary F, Croteau-Chonka Damien C, Day Felix R, Fall Tove, Ferreira Teresa, Gustafsson Stefan, Locke Adam E, Mathieson Iain, Scherag Andre, Vedantam Sailaja, Wood Andrew R, Liang Liming, Steinthorsdottir Valgerdur, Thorleifsson Gudmar (2013), Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits., in PLoS genetics, 9(6), 1003500-1003500.
The Growing Importance of CNVs: New Insights for Detection and Clinical Interpretation.
Valsesia Armand, Mace Aurelien, Jacquemont Sebastien, Beckmann Jacques, Kutalik Z (2013), The Growing Importance of CNVs: New Insights for Detection and Clinical Interpretation., in Frontiers in Genetics, 4(92), 1-19.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
University Institute of Social & Preventive Medicine, CHUV Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Service of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, CHUV Switzerland (Europe)
- Publication
Statistical Genetics, GlaxoSmithKline, Medicines Research Centre Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Imperial College London, London, UK Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
European Society of Human Genetics Meeting Talk given at a conference Novel method reveals a large number of expression quantitative trait loci (eQTLs) influencing transcript levels in a Parent-of-origin fashion 06.06.2015 Glasgow, Great Britain and Northern Ireland McDaid Aaron; Kutalik Zoltan;
European Society of Human Genetics Meeting Talk given at a conference Imputation of GWAS association summary statistics 06.06.2015 Glasgow, Great Britain and Northern Ireland Rüeger Sina; Kutalik Zoltan;
European Society of Human Genetics Meeting Poster CNV calling and association with BMI in adults 06.06.2015 Glasgow, Great Britain and Northern Ireland Kutalik Zoltan; Mace Aurélien;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Talks/events/exhibitions Musee la main Western Switzerland 2014

Awards

Title Year
Lodewijk Sandkuijl Award 2016

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
169929 Systems level understanding of the genetic architecture of complex human traits 01.01.2017 Project funding (Div. I-III)
140331 Blood pressure and renal function genetics 01.04.2012 SPUM

Abstract

Genome-wide association studies (GWAS) are nowadays conducted routinely in hundreds of research labs world-wide. Despite the impressive number of discoveries, associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) - even cumulatively - explain only a small fraction of the variation of highly heritable traits. The substantial gap between the heritability estimated by twin-studies and explained by GWA studies is termed as the missing heritability. Several hypotheses have been suggested for this phenomenon. Amongst those we investigate the possibilities of poor tagging of causal variants, gene-environment interactions, epigenetic modifications. Our proposed project aims at systematically investigating the following three interconnected lines of research:1.We will attempt to identify important modifiers of genetic effects, such as (a) Gene-environment (nutrition, smoking, alcohol, caffeine, age, and gender) interaction models, focussing on SNP already associated with our phenotypes of interest.(b) Parent-of-origin effects: We are currently developing a new method to distinguish such effects (even in unrelated individuals) by detecting heterogeneity in the phenotypic variance between heterozygous and homozygous individuals.2.We will devise a multi-SNP locus-association method to identify and quantify allelic heterogeneity and imperfect tagging. This method is designed to be applicable to meta-analysis summary statistics.3.We will integrate intermediate layers of information, such as metabolomics data into the standard phenotype-genotype association approach with the aim of revealing genetic cascades and increasing statistical power to detect novel associations.The proposed methodologies directly aim at the elucidation of system level genotype-phenotype links. This is a one of the most crucial steps in drug development, clinical diagnostics, and personalized medicine. The aim of the project is to yield new biological insights and practical guidelines that can assist scientists how to allocate resources in the field of genetics in the future.
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