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Postnatal positioning of neuronal precursors in the medial limbic cortex: the role of WNT signaling pathways

English title Postnatal positioning of neuronal precursors in the medial limbic cortex: the role of WNT signaling pathways
Applicant Kiss Jozsef Zoltan
Number 140940
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Dépt des Neurosciences Fondamentales Faculté de Médecine Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.05.2012 - 30.04.2015
Approved amount 358'000.00
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Keywords (6)

in utero electroporation; video time-lapse microscopy; development; cell migration; Wnt signaling; medial limbic cortex

Lay Summary (French)

Lead
Les couches corticales du cerveau sont générées par une coordination précise de la migration des cellules et le cerveau des mammifères est particulièrement vulnérable à des désordres touchant ces migrations. La compréhension des mécanismes contrôlant ces migrations est par conséquent cruciale pour comprendre comment leur dysfonctionnement peut engendrer des désordres du développement neural. Les voies de signalisation Wnt sont connues depuis longtemps pour leur rôle central dans de nombreux aspects de la corticogenèse, notamment la prolifération des précurseurs neuronaux et la différentiation des neurones. Cependant, le rôle direct de Wnt dans la régulation de la migration et le positionnement des cellules neuronales est encore inconnu.
Lay summary

Nous avons centré nos études sur le cortex limbique dorso-médial, comprenant le cortex cingulaire et le cortex rétro-splénial. Nous proposons de raffiner nos outils moléculaires ciblant la voie canonicale Wnt afin de tester plusieurs hypothèses concernant cette voie de signalisation. Ces hypothèses sont : (1) la polarisation à travers le cortex des progéniteurs multi-polaires ; (2) la locomotion médiée par la glie radiale ; (3) le positionnement des cellules au cours des étapes finales de la migration radiale. Nous créerons des constructions plasmidiques auto-inductibles par la doxycycline, pour reproduire des situations de « loss-of-function » ou « gain-of-function » dans la voie de signalisation Wnt/béta-caténine.  Nous étudierons ensuite les effets de ces manipulations sur le positionnement et la morphologie des cellules pyramidales à l’aide d’un microscope confocal. Afin de suivre la migration des neurones en temps réel, des « vidéos time-lapse » seront effectuées sur des préparations en coupe.

 Le travail proposé ici devrait fournir des informations inédites sur le contrôle de la migration et du positionnement des cellules dans le cortex cérébral. De nombreux troubles du développement neural sont associés à des altérations de la migration des neurones. Ces troubles vont des malformations sévères avec retard mental et épilepsie jusqu’à des troubles comme l’autisme, la schizophrénie ou la dyslexie. Les voies de signalisation Wnt sont impliquées dans des troubles psychiatriques sévères comme la schizophrénie, eux-mêmes associés à des désordres du développement. Nos résultats devraient donc fournir des informations pour élucider les mécanismes impliquées dans ces troubles neurologiques.

Direct link to Lay Summary Last update: 16.03.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Wnt signaling regulates multipolar-to-bipolar transition of migrating neurons in the cerebral cortex.
Boitard Michael, Bocchi Riccardo, Egervari Kristof, Petrenko Volodymyr, Viale Beatrice, Gremaud Stéphane, Zgraggen Eloisa, Salmon Patrick, Kiss Jozsef Z (2015), Wnt signaling regulates multipolar-to-bipolar transition of migrating neurons in the cerebral cortex., in Cell reports, 10(8), 1349-61.
Process of cortical network formation and impact of early brain damage.
Kiss Jozsef Z, Vasung Lana, Petrenko Volodymyr (2014), Process of cortical network formation and impact of early brain damage., in Current opinion in neurology, 27(2), 133-41.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Petra S Hüppi, Service du Développement et de la Croissance, Dépt. de l'Enfant et de l'Adolesc Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Dominique Muller, Dépt. Neurosciences, Centre Médical Universitaire, Geneva, Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Prof. Christoph M. Michel, ?Functional Brain Mapping Laboratory?Neurology Clinic, University Hospita Switzerland (Europe)
- Research Infrastructure
Dr. Bernhard Wehrle-Haller, Cell Physiology & Metabolism Centre Medical Universitaire/University of Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
American Neuroscience Meeting 2013 Poster Postnatal positioning of neuronal precursors in the medial limbic cortex: the role of WNT signaling pathways 08.11.2013 San Diego, United States of America Kiss Jozsef Zoltan;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
159795 Wnt signaling regulates neuronal migration and differentiation in the cerebral cortex 01.05.2015 Project funding (Div. I-III)
130781 Postnatal positioning of neuronal precursors in the medial limbic cortex: the role of WNT signaling pathways 01.04.2010 Project funding (Div. I-III)
157747 High resolution 3D electron microscopy. A new tool for cell biology. 01.04.2015 R'EQUIP

Abstract

Cortical layers are generated by precisely coordinated cell migration events and the mammalian cortex is particularly susceptible to disorders of migration. Understanding the mechanisms and regulation of migratory events is therefore crucial to understand how alterations in this process might contribute to neurodevelopmental disorders. It has long been known that Wnt signaling pathways play a central role in many aspects of corticogenesis, including neural progenitor proliferation and neuronal differentiation, but its direct role in regulating cell migration and positioning remained unknown. We focuse our studies on the dorsomedial limbic cortex, comprising the cingulate and retrosplenial cortex. We propose to refine our molecular tools to target Wnt canonical signaling in order to test a series of specific hypotheses concerning the role of this signaling pathway in events including: 1) polarizing multipolar progenitors towards the cortex; 2) radial glia mediated locomotion and 3) cell positioning during the final stage of radial migration. We will engineer doxycycline inducible constructs to carry out loss-of-function or gain-of-function experiments. We plan to investigate the effects of manipulating Wnt/beta-catenin signaling on positioning and morphology of pyramidal cells using confocal microscopy. In order to monitor in real time the migration of neurons, video time-lapse imaging will be performed on slice preparations.The work proposed here will provide novel information on the control of cell migration and positioning in the cerebral cortex. Many human neurodevelopmental disorders are associated with alterations in neuronal migration, ranging from severe malformations with mental retardation and epilepsy to disorders such as autism, schizophrenia and dyslexia. Wnt signaling pathways have been implicated in major psychiatric pathologies such as schizophrenia that are supposed to be associated with developmental disturbances. The results of these investigations may help to gain insight into the mechanisms relevant to some of these disorders
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