Project

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Designing Aurora A inhibitors with a novel molecular architecture

Applicant Marcaida Lopez Maria Josefina
Number 139609
Funding scheme Marie Heim-Voegtlin grants
Research institution Departement für Chemie und Biochemie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.03.2012 - 31.08.2014
Approved amount 267'304.00
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All Disciplines (5)

Discipline
Biochemistry
Biophysics
Organic Chemistry
Pharmacology, Pharmacy
Structural Research

Keywords (6)

virtual libraries; cell cycle; kinase inhibitor; x-ray crystallography; anti cancer drugs; structure based drug design

Lay Summary (German)

Lead
Unser Forschungsprojekt hat die Entwicklung von neuartigen Verbindungen als Ziel, welche in Anti-Krebs Therapien eingesetzt werden können. Es besteht daraus, neue Inhibitoren gegen die in vielen Krebsarten im Ueberfluss vorhandene Protein-Kinase Aurora A herzustellen. Wir kombinieren chemische sowie biochemische Kompetenzen, um diese Verbindungen zu entwerfen und zu testen, und um ihre Aktionen auf molekularer Stufe zu verstehen.
Lay summary

Das Ziel ist die Herstellung von Inhibitoren, die sich in ihrer molekularen Architektur von zuvor verwendeten Medikamenten unterscheiden. Unser Vorgehen ist neuartig, weil die verwendeten Verbindungen einer erst kürzlich generierten Datenbank (GDB) des Departements für Chemie und Biochemie der Universität Bern entstammen. Die GDB enthält alle aus 13 Atomtypen generierbaren Moleküle, einzig begrenzt durch ihrer Grösse und simple chemischen Regeln. Wir benutzen numerische Auswahlverfahren, um passende Kandidaten in der DGB zu identifizieren. Diese Verbindungen werden anschliessend synthetisiert und sowohl in vitro wie auch in vivo auf ihr Inhibierungspotential getestet. Wir verwenden X-Ray Kristallographie, um zu “sehen“, wie die Inhibitoren an Aurora A binden, und um zu verstehen, wie sie deren Aktivität herabsetzen. Diese Information ermöglicht es uns die Inhibitoren zu verbessern und sie an die spezifische Struktur von Aurora A anzupassen.

Krebs ist noch immer eine schwerwiegende und nicht vollständig erforschte Krankheit. Bestehende Therapien unterdrücken den Prozess der Zellteilung und viele Inhibitoren zielen auf die Protein-Kinase Aurora A. Jedoch kommt es dabei zu Wechselwirkungen mit anderen Kinasen und Zellen werden resistent gegen die vorhandenen Inhibitoren. Eine Vergrösserung der Anzahl und der Spezifität von Aurora A Inhibitoren ist daher von höchster Wichtigkeit. 

 

Direct link to Lay Summary Last update: 02.10.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Discovery of a Selective Aurora A Kinase Inhibitor by Virtual Screening.
Kilchmann Falco, Marcaida Maria J, Kotak Sachin, Schick Thomas, Boss Silvan D, Awale Mahendra, Gönczy Pierre, Reymond Jean-Louis (2016), Discovery of a Selective Aurora A Kinase Inhibitor by Virtual Screening., in Journal of medicinal chemistry, 59(15), 7188-211.
X-ray structure of a lectin-bound DNA duplex containing an unnatural phenanthrenyl pair
Roethlisberger P., Istrate A., Lopez M. J. Marcaida, Visini R., Stocker A., Reymond J. -L., Leumann C. J. (2016), X-ray structure of a lectin-bound DNA duplex containing an unnatural phenanthrenyl pair, in CHEMICAL COMMUNICATIONS, 52(26), 4749-4752.
Bridged bicyclic peptides as potential drug scaffolds: synthesis, structure, protein binding and stability
Bartoloni Marco, Jin Xian, Marcaida Maria Jose, Banha Joao, Dibonaventura Ivan, Bongoni Swathi, Bartho Kathrin, Graebner Olivia, Sefkow Michael, Darbre Tamis, Reymond Jean-Louis (2015), Bridged bicyclic peptides as potential drug scaffolds: synthesis, structure, protein binding and stability, in CHEMICAL SCIENCE, 6(10), 5473-5490.
Structural insights on cholesterol endosynthesis: Binding of squalene and 2,3-oxidosqualene to supernatant protein factor.
Christen Monika, Marcaida Maria J, Lamprakis Christos, Aeschimann Walter, Vaithilingam Jathana, Schneider Petra, Hilbert Manuel, Schneider Gisbert, Cascella Michele, Stocker Achim (2015), Structural insights on cholesterol endosynthesis: Binding of squalene and 2,3-oxidosqualene to supernatant protein factor., in Journal of structural biology, 190(3), 261-70.
Oxypurinol directly and immediately activates the drug-specific T cells via the preferential use of HLA-B*58:01.
Yun J Marcaida MJ Eriksson KK Jamin H Fontana S Pichler WJ Yerly D. (2014), Oxypurinol directly and immediately activates the drug-specific T cells via the preferential use of HLA-B*58:01., in J Immunol, 192(7), 2984-2993.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Paul Scherrer Institute Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
University of Bern Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Kinome III Poster Novel Inhibitors for the kinase Aurora A from a ligand-based virtual screening 26.09.2014 Basel, Switzerland Marcaida Lopez Maria Josefina;
NCCR Chemical Biology retreat presented by Falco Kilchmann Talk given at a conference Designing Aurora A inhibitors with a novel molecular architecture 13.06.2013 Villars-sur-Ollon, Switzerland Marcaida Lopez Maria Josefina;
Berner Chemische Gesellschaft (BCG) lecture presented by Prof. Jean-Louis Reymond Individual talk The Chemical Space Project 17.04.2013 University of Bern, Switzerland Marcaida Lopez Maria Josefina;


Abstract

The aim of this project is to generate a new generation of Aurora A inhibitors for their use in functional studies and anti-cancer therapeutic applications. Our approach is original because ligands are searched within the set of yet unexplored molecules in the GDB database. This library contains all possible molecules (up to a certain size) that follow simple chemical constraints, most of them with no natural or synthetic origin. Innovative virtual screening methods using available Aurora A structural data will find hits. Crystal structures of Aurora A-ligand complexes will be pursued in order to understand the inhibition mechanism at the molecular level and optimise these compounds to avoid cross-reactivity. The potency and specificity of these inhibitors towards Aurora A will be tested using cellular and in vitro kinase assays. In light of the results obtained with this target, we will extend our approach towards inhibitors of other major disease-linked kinases.
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