Project

Discipline

Schizophrenia; Bipolar disorder; Oxidative stress; Glutathione; Fast spiking parvalbumine ; Interneurons; Perineuronal net; Connectivity; Myelin

Lead
Lay summary
Dérégulation de la balance réductions/oxydations dans les troubles psychiatriques: rôle du stress oxydatif au cours du développement dans les anomalies de la connectivité   Ce projet vise une meilleure compréhension des relations entre différentes psychoses et des facteurs externes susceptibles de les influencer, ouvrant la voie à des interventions prophylactiques au moment le plus favorable. De plus, la mise en évidence des mécanismes responsables des anomalies de connections pourront conduire à de nouveaux traitements. Les perspectives économiques sont importantes quand on considère qu’en addition aux souffrances individuelles et familiales, la schizophrénie à elle seule coûte 3 à 4 milliards à la Suisse en frais de santé et d’invalidité.   L'équilibre entre états de réduction et d'oxydation (redox) jour un rôle déterminant dans le développement du cerveau. Une dérégulation d'origine génétique de la balance redox entraîne des stress oxydatifs lorsqu'elle est combinée avec divers impacts environnementaux tels qu'infections prénatales, complications à la naissance ou traumatismes psycho-sociaux majeurs. Une telle dérégulation peut être due à une anomalie de la synthèse du glutathion, une molécule essentielle au maintien de l'équilibre redox. Nous avons montré que la synthèse du glutathion est perturbée chez certains patients souffrant de schizphrénie. Le but de cette recherche est d'étudier dans un modèle animal déficient en glutathion (gclm-/-) par quels mécanismes cette dérégulation entraîne les troubles du système nerveux caractéristiques de la maladie. En effet, le cerveau des patients présente des anomalies de certains neurones inhibiteurs dans le cortex frontal et temporal ("micro-circuits") ainsi que des connections reliant diverses régions du cerveau ("macro-circuits"). Ces mêmes anomalies aux mêmes endroits sont observées dans l'animal gclm-/-, permettant d'analyser les mécanismes par lesquels le stress oxydatif induit ces anomalies et de tenter de les corriger, afin de mieux traiter la maladie.     Par ailleurs, de nombreuses observations suggèrent que d’autres affections psychiatriques, telles que les troubles bipolaires, dits maniaco-dépressifs, pourraient également trouver leur origine dans un déséquilibre redox. Nous proposons donc de tester l’hypothèse suivante: Le système nerveux se développe par étapes, les structures responsables des diverses fonctions se mettant successivement en place. Dans un organisme dont la synthèse du glutathion est déficiente, le moment de l’intervention d’impacts pathogènes environnementaux, causes de stress oxydatif, pourraient avoir des effets différents, suivant l’état développemental des structures cérébrales à ces différents temps, entraînant des insuffisances correspondantes et conduisant à des tableaux cliniques variés.   Dans la souris gclm-/-, nous proposons donc d’étudier l’effet de stress appliqués à différents moments du développement sur les micro- et les macro-circuits. En particulier, de voir s’ils causent des déficits dans des systèmes fonctionnels différents, impliqués dans les activités soit cognitives, soit affectives. Nous visons également une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant à ces anomalies, dans le but de les prévenir.     Keywords: schizophrenia, bipolar disease, reductions/oxidations, glutathione, brain development, health costs, animal model, psycho-social stress

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Last update: 21.02.2013

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Background: Major psychiatric disorders appear to be due to the interaction between genetic vulnerability factors and various environmental impacts, particularly during development, but many aspects of the disease mechanisms are still unresolved. Converging evidence, including genetics, epidemiology, phenotypes and therapy, suggests that the spectrum of schizophrenia (SZ) and of bipolar disorder (BP) share, at least partially, some of these factors. One of the critical differences is the timing and intensity of insults during brain development, potentially leading to impairments of predominantly cognitive or affective functions if they are imposed respectively early or late. Oxidative stress markers are increased in SZ and BP. Results from our group significantly contribute to the hypothesis that redox dysregulation favoring oxidative stress constitutes a “hub” on which converge genetic and environmental factors. We demonstrated that an increase in oxidative stress can be due to a genetic dysfunction of glutathione (GSH) synthesis. Administration of N-acetylcysteine (NAC), an antioxidant and precursor of GSH, is beneficial to both SZ and BP patients. This new concept was tested in a “model animal” based on reverse translation, in which we showed that deletion of the modulatory subunit of GSH key synthesizing enzyme (gclm-/- mice) leads to phenotypes presenting impairments as observed in SZ and BP: The parvalbumin immunoreactivity of fast spiking interneurons (PVI) and their perineuronal net (PNN) in the anterior cingulate cortex (ACC) and in the ventral hippocampus are decreased, particularly following dopamine excess as stressor in young but not adult animals, an effect that can be prevented by NAC application. These defects correlate with anomalies of neuronal synchronization and of cognitive and affective behaviors. Aims: The global aim of this project is to gain information on the mechanisms underlying the similarities and the differences in SZ & BP, investigating, in a model animal carrying a genetic deficit closely related to the disease (gclm-/- mice), the effects of the timing and intensity of impacts during development on structural and functional networks involved in these pathologies. We also aim at better understanding the mechanisms controlling the development of prefrontal inhibitory interneurons and of myelin, in order to prevent their impairment by oxidative stress. Experimental design: We propose to investigate the contribution of early versus late insults in the gclm-/- mice model with a deficit of GSH synthesis. Variables: insults (GBR induced dopamine excess or psychosocial stress) and timing (perinatal, peri-pubertal, adult). Outputs: parameters implicated in the disease (PV, PNN, myelination, synchronization, behavior), determined in adulthood. We will investigate: • The brain distribution of oxidative stress damages (2.3.1.1) and their long-term consequences on behavior, particularly in cognitive and affective domains (2.3.1.2) in order to identify structural and functional constellations susceptible to be translated to human phenotypes. • In ACC, the long lasting effects of insults on PV and PNN (2.3.2.1a), on neuronal synchronization (2.3.2.2b) and on behavior (2.3.2.1c). • In ACC, the role of PNN as protection of PVI against the damaging effects of oxidative stress (2.3.2.2a) and the involvement of PNN in local neuronal synchronization (2.3.2.2b). • The role of the redox sensitive NMDAR subunit NR2A in PV maturation and PNN formation (2.3.2.2c). • The deleterious effect of developmental redox dysregulation on oligodendrocyte precursors proliferation and differentiation in vitro (2.3.3.1), on myelination in vivo (2.3.3.2) and on connectivity (DTI) (2.3.3.3), to assess the role of oxidative stress in white matter anomalies. Finally, if anomalies are observed, NAC will be administrated in attempt to prevent or reduce the deleterious effect of a redox dysregulation.Importance and impact: Results from the proposed projects will provide a better understanding of the underlying pathophysiological mechanisms at molecular, cellular and system levels. If the hypothesis is confirmed that the timing of insult tends to favor a cognitive or affective pole, it would support a unitary concept of psychoses and contribute to orient preventive measures. The identification of vulnerable brain structures, both at the cellular regional level (project A) and at the level of neural pathways (project C) and their potential correlation with complex behavioral impairments will be of great theoretical interest for anatomo-functional considerations. Understanding the role of the perineuronal net for the morphological and functional integrity of PVI when exposed to oxidative stress will help to develop new therapeutic targets (project B). Testing the reversal effect of NAC on this preclinical model will pave the way to novel preventive therapy devoid of side-effects. The projects are also of translational importance: The alignment of animal imaging data on structural connectivity and neurochemical profile (project C) with those on connectome and MRS collected in clinical studies presently underway in early psychosis patients will allow to discover non invasive biomarkers useful for early diagnosis and for monitoring the efficacy of new developed drugs.