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Natural Products as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Synthesis and SAR of Rhizoxin Analogs

English title Natural Products as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Synthesis and SAR of Rhizoxin Analogs
Applicant Altmann Karl-Heinz
Number 126511
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.01.2010 - 31.12.2012
Approved amount 378'828.00
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Keywords (13)

Natural products; Natural product synthesis; Rhizoxin; Drug discovery; Cancer; SAR; Anticancer; microtubule inhibitor; natural product; ring closing metathesis; stereoselectivity; total synthesis; tubulin

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Rhizoxin ist ein von Bakterien produzierter Naturstoff, der die Vermehrung von Krebszellen im Reagenzglas wie auch das Wachstum von Tumoren in Tiermodellen potent unterdrücken kann. Es wurde ursprünglich angenommen, dass die Substanz von Pilzen der Gattung Rhizopus produziert wird, die als Verursacher der Reiskeimlingsfäule gelten, neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Rhizoxin aus Bakterien stammt, die mit diesen Pilzen in Symbiose leben. Aufgrund seiner interessanten Antitumorwirkung wurde Rhizoxin bereits in einer Reihe von klinischen Studien am Menschen als mögliches Krebsmedikament untersucht. Diese Studien wurden jedoch wegen eines ungünstigen Verhältnisses zwischen therapeutischem Effekt und Toxizität in Phase II eingestellt. Es ist aber ohne weiteres denkbar, dass strukturelle Abwandlungen des Naturstoffs zu Substanzen mit verbesserten Eigenschaften führen könnten. Solche Analoga sind prinzipiell entweder de novo durch chemische Synthese oder aber durch chemische Derivatisierung des Naturstoffs zugänglich. Im letzteren Fall muss dieser natürlich in ausreichenden Mengen zur Verfügung stehen. Die chemische Synthese des Rhizoxins ist bereits in der Vergangenheit untersucht worden; desgleichen wurden gewisse Studien zum Zusammenhang zwischen der Struktur des Moleküls und biologischer Aktivität (sog. SAR, oder "structure-activity relationship", Studien) durchgeführt. In beiden Bereichen lassen die bisherigen Studien jedoch wichtige Fragen offen. Eines der Ziele dieses Forschungsprojekts besteht nun darin, einen neuartigen Zugang zur Synthese des Rhizoxins zu entwickeln, der es dann in einem nachfolgenden Schritt auch erlauben sollte, neue Analoga für systematische SAR Studien herzustellen. Letztere sollen die Beantwortung wichtiger Fragen erlauben, die bis anhin nur unzulänglich geklärt sind. Auf diese Weise wird dieses Forschungsprojekt zu einem verbesserten Verständnis der Struktur-Wirkungs-Beziehungen rund um das Rhizoxin führen. Die daraus gewonnen Erkenntnisse könnten dann die Grundlage für die Entwicklung von neuen Wirkstoffkandidaten bilden, die vielleicht ein gegenüber dem Rhizoxin verbessertes therapeutisches Potenzial aufweisen könnten.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
RCAM-based Total Synthesis of the Tubulin Inhibitor WF-1360F
Neuhaus Christian M., Liniger Marc, Stieger Martin, Altmann Karl-Heinz, RCAM-based Total Synthesis of the Tubulin Inhibitor WF-1360F, in Angewandte Chemie.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Paul Scherrer Institute Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Basilea Pharmaceutica Ltd Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
143269 Natural Products as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Synthesis and SAR of Rhizoxin Analogs 01.01.2013 Project funding (Div. I-III)
175744 Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin 01.10.2017 Project funding (Div. I-III)
149253 Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Rhizoxin (R-1) is a 16-membered, polyketide-derived macrolide that is produced by endosymbiotic bacteria in Rhizopus sp. Rhizoxin inhibits the polymerization of tubulin and exhibits potent antiproliferative activity against cancer cells in vitro and in vivo, including cell lines and tumors that are multidrug-resistant. Rhizoxin has been evaluated in a number of Phase II clinical trials, but for reasons that are not well understood has not shown any relevant clinical efficacy. The chemistry and SAR of rhizoxin have been studied in some detail in the past, but several important questions have remained unaddressed (or have not been addressed in a systematic way) at both levels. For example, all total syntheses reported to date for either rhizoxin or its naturally occurring, epoxide-free variant rhizoxin D, with one single exception, have relied on macrocyclization through intramolecular Horner-Wittig Emmons (HWE) reaction between C2 and C3. In particular, no approaches based on ring closure through ring-closing metathesis (RCM) have been reported. It is one of the objectives of this proposal to explore the feasibility of an RCM-based approach for the synthesis of 2,3-deoxy-rhizoxin (R-3) and a series of analogs thereof for SAR studies. Like R-2, R-3 is a naturally occurring rhizoxin variant that has been reported to be virtually equipotent with R-1. The macrocyclic alkene resulting from RCM-based ring closure will serve as a common intermediate for the preparation of R-1 and a series of side chain-modified variants of different side chain length and polarity. Using appropriately modified versions of the diene precursor, RCM will also be employed for the synthesis of 1e, a 2,3-dehydro variant of R-1 and a lactam-based analog (1h). As the sole exception, the synthesis of a 9,10-dehydro variant of R-1 (1g) will not be RCM-based, but will involve ring closure through macrolactonization or intramolecular HWE reaction.All compounds will be assessed for their ability to interfere with tubulin polymerization and to inhibit the growth of human cancer cell in vitro. In this context, analogs 1a-d serve to the explore the activity of rhizoxin variants with intermediate side chain length and different polarity of the side chain terminus, while 1f and 1g will shed light on the significance of the geometric constraints imposed by the double bonds at C2/C3 and C9/C10 for bioactivity. Lactam 1h may offer enhanced metabolic stability.Overall, the studies proposed in this grant application will help to expand our basic understanding of both the synthetic chemistry and the SAR of rhizoxin (R-1). As such they could provide the basis for the development of new rhizoxin analogs with improved pharmacological properties over the original natural product lead.
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