Project

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role of the deacetylases HDAC-1 and HDAC-2 for cell cycle progression

English title role of the deacetylases HDAC-1 and HDAC-2 for cell cycle progression
Applicant Matthias Patrick
Number 122480
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.09.2009 - 31.03.2013
Approved amount 277'425.00
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Keywords (9)

HDACs; HDAC inhibitors; cell cycle; p21; apoptosis; acetylation; Histones; chromatin; cancer

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Lead: Diese Projekt befasst sich mit Enzymen, die das "Chromatin" regulieren. Diese Enzyme, sogenannte Histondeacetylasen (HDACs), spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Krankheiten und insbesondere auch bei Krebs. Seit kurzem gibt es zwei Krebsmedikamente auf dem Markt, die diese Enzyme spezifisch hemmen. Dennoch ist gibt es bis jetzt nur wenig Information darüber, welche Rolle genau die HDACs unter normalen oder pathologischen Konditionen spielen. Hintergrund: In der Zelle sind die Gene nicht als nackte DNA vorhanden, sondern sie sind mit verschiedenen Proteinen in einer komplexen Struktur namens Chromatin organisiert. Das Chromatin ist zudem "modifiziert" und diese Modifikationen spielen eine wichtige Rolle für die Regulation der Genexpression (d.h. wann und wie stark ein bestimmtes Gen aktiviert wird). HDACs regulieren das Chromatin und somit die Genexpression. Insbesondere sind HDACs wichtig für die Vermehrung der Zellen. Inhibierung der HDAC Aktivität durch bestimmten Chemikalien oder Medikamente hat eine hemmende Wirkung auf die zelluläre Vermehrung und ist somit vielversprechend zum Beispiel im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung. Aber welches HDAC ist relevant? Es gibt mehr als zehn verschiedene HDACs und nach dem heutigen Wissensstand ist nicht geklärt, welches HDAC welche Funktion innehat, weder im normalen noch im pathologischen Zustand. Das Ziel: Das Ziel des Projekts ist, die Rolle von zwei bestimmten HDACs, HDAC1 und HDAC2, zu untersuchen, um besser zu verstehen, welche Rolle sie spielen für die zelluläre Vermehrung. Wir wollen auch untersuchen, ob selektives Ausschalten dieser zwei Enzyme bereits ausreichend ist, um in einem Mauskrebsmodell einen positiven Effekt zu erzielen.Bedeutung: Dieses Projekt will dazu beitragen, ein besseres Verständnis über die Rolle der Histondeacetylasen zu bekommen. Die Information, die wir generieren werden, wird für die Grundlagenforschung, aber auch für die medizinische Forschung, insbesondere für die Krebsforschung, relevant sein.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Histone deacetylases 1 and 2 act in concert to promote the G1-to-S progression.
Yamaguchi Teppei, Cubizolles Fabien, Zhang Yu, Reichert Nina, Kohler Hubertus, Seiser Christian, Matthias Patrick (2010), Histone deacetylases 1 and 2 act in concert to promote the G1-to-S progression., in Genes & development, 24(5), 455-69.

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Basel Oncoday 11.10.2012 Basel


Knowledge transfer events

Active participation

Title Type of contribution Date Place Persons involved


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
144154 Role of de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in the regulation of immune cell development, maintenance and function 01.10.2012 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Histone deacetylases (HDACs) inhibitors appear to be very promising drugs for the treatment of cancer and other pathologies, and there are currently many clinical trials exploring the use of these compounds. Indeed, they have been widely used against many cancer cell lines and shown to induce cell cycle arrest, promote apoptosis and/or inhibit angiogenesis. Yet, the targets of HDACs and the pathways involved in their widespread effects are still largely unknown.Our laboratory is focusing on the function of Class I HDACs, in particular HDAC-1 and HDAC-2. To this purpose, we have generated conditional knockout mice for both HDACs and also an inducible system to down-regulate both enzymes in primary cells. The use of these unique tools allowed us to show that simultaneous inactivation of HDAC-1 and HDAC-2 induces a cell cycle arrest and apoptosis in different cell types such as primary fibroblasts, B cells and hematopoietic stem cells. This result supports the hypothesis that this could be a general phenomenon which can take place in most cell types and is highly reminiscent of the phenotype observed with HDACs inhibitors.In the project described here, we propose to test this hypothesis as well as to characterize in detail the precise mechanism involved in the cell cycle arrest followed by apoptosis. To do so, we will inactivate either HDAC-1 or HDAC-2 alone, or both at the same time, in different cancer cell lines but also in vivo in mice cancer models (E?-cMyc; CD4-NPM ALK; MMTV-Neu). This will allow to directly test, at the genetic level, the contribution of HDAC-1 or 2 to these cancer models in mice as well as in cell lines. A second part of the project will be devoted to the identification of direct targets of both enzymes. For this, we will do a genome wide screen by doing a ChIP on Chip experiment with HDAC-1 and HDAC-2. In addition, we will also use a proteomic approach to identify interacting proteins. In parallel we will also characterize the different HDAC-1/2 complexes already known and test whether their composition or activity changes in the absence of one or the other HDAC.We believe that a better understanding of the targets and mechanisms underlying “HDAC biology” will contribute important fundamental knowledge about cellular regulation and will also have a significant medical impact.
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