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Synthesis and Biological Evaluation of Novel Epothilone Analogs and Conjugates and Prodrugs thereof

English title Synthesis and Biological Evaluation of Novel Epothilone Analogs and Conjugates and Prodrugs thereof
Applicant Altmann Karl-Heinz
Number 117594
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.10.2007 - 30.11.2009
Approved amount 220'569.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Organic Chemistry
Pharmacology, Pharmacy

Keywords (14)

Natural products; natural product synthesis; epothilone; cancer; drug discovery; prodrugs; anticancer; medicinal chemistry; microtubule; prodrug; total synthesis; tumor targeting; stereoselective synthesis; analog design

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Epothilone sind bakterielle Naturstoffe mit potenter Hemmwirkung auf das Wachstum menschlicher Krebszellen in vitro wie auch in entsprechenden Tiermodellen. Intensive Forschungsanstrengungen zu dieser Substanzklasse haben in den letzten Jahren zur Entdeckung einer Reihe von Analoga geführt, die sich in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung am Menschen befinden. Trotz dieser Anstrengungen und Erfolge blieben bisher viele Fragen und Probleme ungelöst. So sind die Struktur-Aktivitätsbeziehungen für die Klasse der Epothilone bisher nicht vollumfänglich verstanden; insbesondere ist es bisher, von wenigen Ausnahmen abgesehen, nicht gelungen, stark vereinfachte Analoga zu finden, die immer noch eine therapeutisch relevante Aktivität aufweisen würden. Zum anderen besitzen auch Epothilone, einschliesslich der in der klinischen Prüfung befindlichen Verbindungen, nur ein enges therapeutisches Fenster. Hier setzt unser SNF Projekt an, indem wir zum einen neue Analoga herstellen, die sich strukturell deutlich von den natürlichen Leitstrukturen unterscheiden, die aber immer noch eine relevante biologische Aktivität aufweisen. Dieser Teil des Projekts baut auf eigenen Vorarbeiten auf, in denen wir zeigen konnten, dass strukturelle Vereinfachungen des Epothilon-Grundgerüsts durchaus mit einem weitgehenden Erhalt der biologischen Aktivität verbunden sein können. Das gegenwärtige Projekt umfasst den Entwurf neuer Analoga, die Entwicklung geeigneter Methoden zu deren Synthese und die Bestimmung ihrer biologischen Aktivität. Zum anderen werden wir sogenannte “Prodrugs“ und Konjugate von Epothilonen herstellen und untersuchen, die spezifisch an Tumorzellen binden bzw. den aktiven Wirkstoff erst in der Tumorzelle freisetzen sollen. Derartige Konstrukte sollten gegenüber nicht malignen Zellen eine wesentlich verminderte Toxizität aufweisen.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
149253 Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)
175744 Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin 01.10.2017 Project funding (Div. I-III)
107876 Synthesis and biological evaluation of novel, epothilone analogs and conjugates and prodrugs thereof 01.10.2005 Project funding (Div. I-III)

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