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Mechanotransduction and extracellular matrix regulation in fibroblasts

English title Mechanotransduction and extracellular matrix regulation in fibroblasts
Applicant Chiquet Matthias
Number 107515
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.04.2005 - 31.03.2008
Approved amount 377'334.00
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Keywords (9)

mechanical stress; mechanotransduction; cytoskeleton; extracellular matrix; focal adhesion; gene regulation; tissue homeostasis; fibroblast; cell culture

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Ziele des Forschungsprojektes:Zellen des Bindegewebes können auf mechanische Reize mit veränderter Expression bestimmter Gene reagieren. So produzieren zum Beispiel Fibroblasten nach mechanischer Stimulation mehr extrazelluläre Matrix (ECM). Die Umwandlung eines mechanischen Reizes in ein chemisches Signal im Zellinnern nennt man Mechanotransduktion. Dieser Vorgang ist bei Bindegewebezellen nicht vollständig untersucht. Ziel dieses Projektes war die Aufklärung der Signalkette, die zur erhöhten Produktion des ECM-Proteins Tenascin-C führt, wenn man Fibroblasten zyklischer Dehnung unterwirft. Wir fanden, dass Fibroblasten auf Dehnung mit einer Aktivierung der GTPase RhoA und als Folge mit Kontraktion des Aktin-Zytoskeletts reagieren; dieser Prozess wird ausgelöst von ‘Mechanorezeptoren’ (Integrinen und ILK) an der Zellmembran. In der Folge transloziert das Protein MAL vom Zytoplasma in den Zellkern. Als Kofaktor des Transkriptionsfaktors SRF kann MAL direkt oder indirekt die Induktion des Tenascin-C-Gens durch mechanische Reize steuern.Kontext und Bedeutung des Projektes:Mechanische Belastung ist essentiell für die Homöostase von Muskeln, Knochen und Bindegewebe. Erzwungene Bettruhe oder Aufenthalt in der Schwerelosigkeit führen nicht nur zu Muskelschwund, sondern auch zu Osteoporose. Immobilisierung bewirkt die Verkürzung von Sehnen und Ligamenten. Umgekehrt führt z.B. hoher Blutdruck zu einer Hypertrophie des Herzens, oder mechanische Dehnung einer Wunde zu erhöhter Narbenbildung. Obwohl die Bedeutung mechanischer Stimulation für die Gewebefunktion schon sehr lange bekannt und in der Physiotherapie auch praktisch genutzt wird, sind die verantwortlichen zellulären und molekularen Mechanismen bis heute kaum erforscht.Wissenschaftlicher Rahmen und Methodologie:Die Mechanoransduktion der Bindegewebezellen wird hauptsächlich anhand von Zellkultur-Versuchen erforscht. Fibroblasten werden auf flexiblen Silikon-Membranen gezüchtet und mittels speziellen Apparaten zyklischer Dehnung unterworfen. Die Reaktion der Zellen auf den mechanischen Stress wird im Mikroskop beobachtet. Es ist z.B. möglich, in der lebenden Zelle das Zytoskelett oder die Zellkontakte mit grün fluoreszierendem Protein zu markieren und die Veränderungen dieser Strukturen unter mechanischer Belastung zu filmen. Die Aktivierung bestimmter Signalkomponenten in der Zelle wird mit biochemischen Methoden registriert, und die Genaktivität mittels ‘Real time PCR’ quantifiziert. Die Promotoren (d.h. die regulatorischen Sequenzen) bestimmter Gene werden analysiert auf Steuerelemente, die für die Regulation durch mechanische Reize verantwortlich sind. Die Befunde haben Bedeutung für medizinische Bereiche wie z.B. Physiotherapie, Orthopädie oder Wundheilung.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
67029 Regulation and functional adaptation of extracellular matrix in response to mechanical stress 01.04.2002 Project funding (Div. I-III)

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